体外药动学模型精确模拟口服给药药动学的计算机仿真研究.pdfVIP

体外药动学模型精确模拟I：：181给药药动学的计算机仿真研究 赵苗址，陈渊成”，梁旺址，武晓捷耻，张菁1，2 (1复旦大学附属华山医院抗生素研究所上海200040：2卫生部抗生素临床药理重点实验室上海200040) 摘要 目毋皇提出～种流速调节方法实现体外一室药动学模型对体内口服给药药动学fPK)的精确模拟。力≥未根据 体内药物浓度随时间的相对变化率与体外相等的原则，采用公式法推导流速调节公式。由体外剂量与体内 剂量之比等于体外中央室液体容积与体内中央室分布容积之比得到吸收室投药量，吸收室液体容积根据一 房室模型计算式进行设计。从理论角度证明体外一室药动学模型可精确模拟体内线性乳突模型、零级模型 以及非线性药动学模型，并用计算实例依次说明。用VBA语言编制计算机程序实现流速调节公式的自动化 计算。采用平均相对偏差(ARD)、平均误差和均方根误差(RMSE)等指标评价体外药动学模拟的准确度与精密 度。豸步幂流速保持恒定时可模拟体内一室药动学模型，流速随时间推移逐渐降低时可实现多房室线性药 动学模型的体外模拟。零级模型和非线性药动学模型的体外模拟通过流速随时问推移逐渐增加实现。体外 PK模拟曲线与体内药时曲线的吻合程度较好。基于公式法和递推法所得PK参数估算值与设定值之间的ARD 分别为6．66％和1．62％，RMSE值依次为0．056和o．214。缮i佘基于流速调节的体外一室模型很好的复制了 药物口服给药后的体内过程，显著降低了体外模型装置对PK模型结构的依赖，节省了实验模拟的研究成本， 对于抗菌药物体外药动学／药效学评价具有较好的实用价值。 关键词： 体外药动学模型；计算机仿真；流速调节；公式法；递推法；口服 1．前言 目前国内抗菌新药各期临床试验研究中，存在凭经验进行剂量探索性研究比 较突出的现象，影响了抗菌新药的有效性和安全性确切评价。在抗菌新药临床研 究中引入定量药理学关键技术，通过数学建模和计算机仿真技术对抗菌新药临床 试验给药方案的制定包括给药剂量和给药间期给予指导，支持新药有效性和安全 性的确切评价，提高药物研究效率，降低科研费用，并使之对抗菌新药的临床评 价符合国际规范。 抗菌药物各期临床试验给药方案的制定中需应用体内外PK／PD，动物PK／PD 研究技术及方法，其中体外PK／PD研究由于其可以对不同药物的药代动力学行为 及不同菌种的药效学进行模拟，国际上已广泛将其应用于各期临床研究，然而国 和国家自然科学基金资助 【作者】赵苗，女．硕士研究生．研究方向：抗生素临床药理研究 E-maih Tel：021ia0742812406@163．com 【通信作者1张菁，女，博士，教授，博士生导师．研究方向：临床药理学 Tel：021 E-mail：zhangj_fudan@163．com 52 内鲜少应用。 体外药动学／药效学(PK／PO)是借助体外模型综合考察药物的药动学特性及药 效学行为，从而为制订体内给药方案提供合理依据n_)。就抗感染药物而言，体 外模型不仅用于模拟药物在人体内的药动学并评价其药效活性【31，还可用于分析 其耐药性h51和杀菌动力学特征‘61、确定敏感性折点‘71，以及优化PK／PD指标嫡1。 目前，已有大量的文献报道了体外PK／PD模型在抗感染药物研究中的应用，例如 喹诺酮类m11、青霉素类‘12，131、头孢菌素类∽151、碳青霉烯类№171、抗真菌药㈣ 191以及抗病毒药∞1等，表明体外PK／PD研究己成为该类药物药理学评价和新药研 究的重要手段。 体外模型根据其搭配原理可分为稀释模型和透析／扩散模型【211。稀释模型是 指细菌和药物同处于一个腔室，同时药物浓度随培养液稀释不断发生变化{221。因 而，稀释模型可方便地用于模拟各种形式的体内药时曲线。透析／扩散模型是指 用半透模将室腔分隔为中央室和外周室，同时细菌接种于外周室【211。药物通过半 透膜后才与细菌接触，而中央室内的药物浓度随着培养液流动不断发生变化。该 类模型的优势在于外周室密闭使得细菌无法流出，其缺点是：细菌可能在膜部位 聚集进而阻碍药物扩散【2引，药物转运依赖于膜部位的通透性并随时间发生变化 [221。因此，外周室药物浓度随时间的变化要滞后于中央室，导致药物的PK与PD 之间存在延迟【211。鉴于此，稀释模型的应用日益广泛，模型装置得到改进且应 用形式逐渐多样化，