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药物遗传学与治疗药物监测 郭瑞臣 山东大学齐鲁医院 ( 济南,250012) 药物遗传学（pharmacogenetics ）1959 年由 和药物转运蛋白水平发生的药物反应的遗传变 Friedrich Vogel 提出，但 1957 年Arno Motulsky 异。 提出获得性性状的遗传可用来解释某一药物作 1 ．1 药物代谢酶 用和不良反应的个体差异。还有人认为，药物 在已知的存在遗传多态性的药物代谢酶 反应的差异性早在公元前 510 年就被人们所 中，了解最多的为 CYP 家族，最重要的当属 知。当时，Pathagoras 发现某些个体进食蚕豆 CYP2D6 、CYP2C19 、CYP2C9 以及 NAT2 和 后发生溶血性贫血。几年后科学研究认为该种 TPMT 多态性。 溶血性贫血是由于葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶 CYP2D6 的底物为异喹胍。目前已发现 （G-6-PD ）缺陷引起。二战期间，人们发现美 CYP2D6 有 50 余种突变株和 70 个等位基因， 国黑人比白种人更易发生“伯氨喹溶血症”，亦 其中多数导致慢代谢表型。CYP2D6 等位基因 与 G-6-PD 基因缺陷有关。40 年代晚期，临床 的发生频率存在种族差异，21% 的白种人存在 发现某些服用异烟肼患者更易发生外周神经病 无催化活性的 CYP2D6 ·4 ，而亚洲人仅 1%。 变，而某些服用琥珀胆碱患者易发生延长性呼 50%～70%亚洲人表达 CYP2D6 ·10,但白种人 吸暂停。 仅 2% 。CYP2D6 ·10 的催化活性低于 治 疗 药 物 监 测 （ Therapeutic Drug CYP2D6 ·1。除遗传多态性外,其他因素，如奎 Monitoring ，TDM ）通过测定生物体液中药物 尼丁和 SSRIs 等，也影响CYP2D6 催化的药物 浓度，并结合患者特点、临床表现、药物效应， 代谢的个体变异。 评价、修饰、制定药物剂量方案，指导个体化 CYP2C19 为(S)-美芬妥因 4 ˊ-羟化反应 药物治疗。这里，我们假定血浆（或其他体液） 的主要催化酶，已发现 CYP2C19 的 8 个等位 药物浓度反映作用部位的药物浓度，而药物浓 基因,其中对 CYP2C19 ·2 和 CYP2C19 ·9 了解 度将药动学（药物浓度的经时变化过程）与药 最多。由于异常剪接位点(CYP2C19 ·2)和密码 效学（药物浓度效应关系）结合起来。从分子 子提前终止(CYP2C19 ·3) ，所生成的蛋白质无 水平来看，药动学过程部分受药物代谢酶控制， 催化活性。CYP2C19 ·2 等位基因的发生频率 而药效学则由药物作用的蛋白调控。因此，以 亚洲人与白种人分别为 25% 和 13% ，而 药物遗传学为背景的 TDM ，不同于传统 TDM CYP2C19-3 等位基因的发生频率分别为 8%和 所进行的药动学阐述，重点在于对与药物效应 ﹤1%, CYP2C19 纯合子对奥美拉唑、安定、普 （治疗效应和毒性效应）的个体差异相关的药 洛奈尔和阿米替林等药物高度敏感， 物代谢酶、转运载体物质或受体蛋白的遗传多