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益气养阴法防治癌转移及癌细胞与 内皮细胞关系的实验研究 一、研究概况 “转移”是恶性肿瘤演进过程中常出现的一种生物学现象，是癌症最主要的致死原因。防止恶性肿瘤转移、复发，对于提高临床疗效，尤其是对于恶性肿瘤术后患者，提高远期生存率，降低死亡率具有十分重要的意义。术后辅助化疗，在这方面具有一定的作用，但由于患者的体质差异，有相当一部分患者不能按计划完成辅助化疗疗程。从而影响其长期生存率。而近年来，中医药防治恶性肿瘤的研究已取得了令人瞩目的成就。刘氏研究报告以中医扶正为主治疗晚期原发性肺鳞癌，中药组1、2、3年生存率分别为66.7%、13.3%和3.3%。中位生存期465天，而化疗组仅为204天，治疗晚期肺腺癌中药组1、3、5年生存率分别为60.94%、31.86%和24.22%，而化疗组1、3年生存率为36.67%和24.5%。中药组治疗后瘤灶稳定率为67.8%，生存质量及免疫功能均优于化疗组，动物实验亦证实中药对小鼠移植性肿瘤肺转移灶形成有一定的抑制作用(1)(2)。张氏研究表明，扶正益气养阴中药可抑制LA795小鼠肺腺癌细胞的肺转移作用，经转移时间曲线观察，化疗组在第8、9天100%发生肺转移，而中药组仅见40-60%有转移(3)。陈氏研究表明养阴清热法治疗晚期肺癌的抗癌机理，表明养阴清热中药对小鼠皮下移植性Lewis肺癌有一定的抑制作用，肺转移灶抑制率可达到42.7%-55.6%，与对照组相比差异显著（P0.05）(4)。许多临床观察和实验研究还发现，中医扶正治疗恶性肿瘤有减少宿主癌转移灶产生的作用，提示扶正中药有一定的阻断癌细胞浸润转移的作用。我们对210例恶性肿瘤术后中医中药治疗的患者进行了临床疗效的回顾性研究，其中包括乳腺导管浸润癌45例，胃癌75例，大肠癌48例，肺癌42例。手术时的TNM分期为：Ⅰ期47例、Ⅱ期73例、Ⅲ期75例、Ⅳa期15例。以在本院专科门诊服中药半年以上的患者为研究对象。结果生存1年以上无转移者192例（占91.2%），生存2年以上无转移者167例（占79.5%），生存3年以上无转移者135例（占64.3%），生存5年以上无转移者119例（占56.7%）。结果显示本组210例恶性肿瘤术后患者中医扶正为主治疗，5年生存率为56.7%，与国内报道的肺癌(5)、胃癌(6)、大肠(7)术后5年生存率分别为70.8%、33.5%和50%左右的结果相仿。提示中药也具有一定的抗转移作用，恶性肿瘤术后中医治疗也有助于提高远期生存率。从生存3年以上无转移的病例与癌谱的关系分析，术后中药治疗的长期生存病例与癌谱无明显相关性，提示术后中医中药治疗具有较广泛的适应性。从服药时间的长短与远期生存情况分析，服中药2年以上无转移，远期生存优于服药1年以下者，认为恶性肿瘤术后服中药应坚持2年以上，有较为显著的疗效。 恶性肿瘤的转移是一个极为复杂的病理过程，目前对癌细胞浸润转移的机理尚不太清楚。近年来对癌瘤浸润转移过程的研究表明，癌瘤的转移是癌细胞在原发病灶不断增殖，然后从原发灶中游离出来，通过粘附、降解、移动、再增殖的过程而形成新的转移灶。在转移过程中，癌细胞的生物学特性及宿主的机体状态时很重要的两个方面(8)，作为宿主方面的第一道屏障—血管内皮细胞的作用，业已引起人们的极大重视。多数学者认为，没有血管内皮细胞的损伤，癌细胞就无法脱出血管壁在目标位置增殖。因此，如果能在这个过程中有效地抑制癌细胞对内皮细胞的作用，则能有效地控制癌的转移(9)(10)。 血管内皮细胞的多种功能已为人们所认识，它不仅是血管平滑肌的屏障，而且还有其他细胞所没有的功能，如物质的选择性通透、抗血栓性、血管的调节、毛细血管的形成等作用。内皮细胞经细胞因子作用后可表现出巨噬细胞样作用，有康癌细胞的活性。同时内皮细胞还是一个分泌代谢器官，能分泌出多种活性因子，孕育着抗癌细胞转移的重大作用。可是目前该方面的研究尚在萌芽阶段。内皮细胞、肿瘤细胞能分泌一些活性物质，如组织型纤溶酶原结合物（t-PA），纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）、血栓烷B2（TxB2）、前列腺环素（PGI2）等，现已知这些物质不但与人的血液凝固系统有关，还与癌细胞的转移有关。然而，爱转移过程中，癌细胞侵袭内皮细胞后，这些分泌物质有何改变？这些变化对癌细胞与血管内皮细胞的粘附及形成癌瘤的浸润转移有何关系？益气养阴中药对这种变化有何影响？这是本课题的主要研究内容。 益气养阴法师中医治疗癌症的重要治则之一，本课题的研究目的是研究益气养阴中药对宿主血管内皮细胞核癌细胞的作用，从细胞分子水平上揭示中药防治癌转移的作用机理，为进一步研究和开发抗癌转移的中药制剂提供理论和实验依据。 本课题于1997年经江苏省中医管理局批准立项，经过二年多的努力，在上海医药工业研究院、上海中医药大学、苏州医学院等单位的大力支持