第6周-星期三Lecture Notes-母体营养与表观遗传学效应.docxVIP

Lecture Notes母体营养与表观遗传学效应祁鸣（细胞生物学与医学遗传学系）2014/04/2周围环境在短期内几乎无法通过改变DNA序列而改善基因。然而，通过善食调节胚胎和早期发育可以改变、甚至改善基因的调控。表观遗传学变化是指在基因表达方面可遗传的变异，但却不涉及DNA序列的变化。这些可遗传变异包括酶促DNA甲基化和组蛋白修饰时所伴随的改变，如甲基化和乙酰化，以及染色质结构的其它修饰。许多现象均可看做是表观遗传学的效应，倘若其并无基因突变却改变了植物或动物长期的生理、代谢、或解剖学形态，即使具体哪些特异基因的表达尚未明了。所有的营养素均可能对基因表达产生一定影响，久而久之，可能会产生持续的表观遗传学效应。许多营养素在胚胎发育过程中所起的作用可能要远比成年后大，母体营养对健康有长期甚至多个世代的影响。各种模型母体效应的研究力图发现改善或优化母体营养的方法，或意在诱导某种疾病状态，进而研究该疾病发生的基本因素和机理。1. 甲基代谢DNA和组蛋白的甲基化是表观遗传学调控的主要部分。甲基基团可以通过一碳单位代谢合成而来，也可源自膳食或是先前的代谢。甲基代谢依赖于膳食中的叶酸、蛋氨酸，膳食中或内源性的甜菜碱和胆碱（预成型的甲基基团）。叶酸，蛋氨酸，锌，和维生素B12（钴胺素）都是膳食必需物质，在甲基代谢过程中作为中间体和酶辅因子，促进甲基基团的运输和转移。胆碱（也是必需的）和甜菜碱在食物中广泛存在，是食物中预成型甲基基团的重要来源。哺乳动物体内甲基的主要供体是S-腺苷甲硫氨酸（SAM），它是甲基代谢的产物之一。DNA甲基转移酶（Dnmts）和组蛋白甲基转移酶利用SAM使DNA上的胞嘧啶和组蛋白上的赖氨酸和精氨酸甲基化。Dnmt1是一个锌指酶，被反应产物S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）抑制。组蛋白甲基转移酶也以SAM作为其甲基供体，且有可能被SAH抑制。甲基代谢通过同型半胱氨酸（HCY）途径与氧化代谢相交叉。氧化代谢把HCY转变成半胱氨酸（继而变成谷胱甘肽），而甲基代谢把HCY转化成蛋氨酸。硫羟基氨基酸及其衍生物既用于甲基基团运输又用于氧化还原反应。因此，硫羟基氨基酸的形成与是否可用对甲基代谢和氧化代谢有明显的影响。蛋氨酸、半胱氨酸和其它代谢产物依赖于膳食摄入量，要符合氧化代谢和甲基化代谢的要求，需限制蛋氨酸和HCY的水平。这些物质会影响一个细胞或有机体对甲基化和氧化的保护水平。源于膳食营养素代谢或分布有助于成年人的长期健康，胚胎和胎儿发育以及母体代谢的好坏影响着后代的长期健康。同型半胱氨酸：甲基代谢的关键成分甲基代谢中最易测量的指标之一是血浆HCY水平。高水平HCY通常预示高水平的SAH。SAH是许多（可能是所有）甲基转移酶的直接抑制剂，这些酶以SAM为甲基供体。HCY和SAH通常是甲基缺乏的敏感指标，且常常与DNA和其它生物分子的低甲基化相关。尽管膳食不是HCY的直接重要的来源，但大量的HCY由膳食中蛋氨酸代谢形成。同型半胱氨酸经代谢循环可重新形成蛋氨酸或转变成半胱氨酸。人类高血浆HCY是心血管疾病的一个成因。新近资料也表明HCY与痴呆、阿尔墨海茨病及精神和神经许多方面的健康相关。膳食中甲基缺乏是造成高HCY的常见原因，虽然还夹有遗传易感性。膳食或遗传性的甲基缺乏与人类许多癌症有关。在大鼠中，缺乏甲基的膳食可诱导高血浆HCY和血管疾病、心脏肥大和肝癌。对啮齿类动物和人类的研究表明成年后DNA甲基化水平依赖于成年后营养因子如膳食叶酸、蛋氨酸、胆碱和代谢物因子如HCY和SAH。人妊娠期间低水平叶酸（可能和甜菜碱及其它营养素）和高水平HCY是造成神经管先天畸形的原因，尽管其分子机制尚未阐明。营养和代谢对胚胎和胎儿发育非常重要。一些母体效应可对后代终生、甚至是下几代产生影响。妊娠为时短暂但其作用巨大和持久。2. DNA甲基化、表观遗传学和遗传印迹在哺乳动物及高等植物、鸟类、爬行动物、鱼类和一些真菌中，某些方面的基因组调控受DNA甲基化影响，包括：基因组内寄生序列表达的抑制；X-染色体的失活；一些（可能许多）基因——包括许多表现出基因组印记和表观遗传性质的基因——的沉默。至少3个DNA甲基转移酶（Dnmt1,Dnmt2,Dnmt3）和至少一个甲基化DNA结合蛋白（MeCP2），对哺乳动物发育是必需的。在DNA复制叉中，新合成的子链经过甲基化，复制母链。复制过程会出现疏漏，导致DNA甲基化模式的改变。基因组印记：是后代对父母生殖细胞DNA甲基化类型的遗传。世代表观遗传：是后代对父母体细胞DNA甲基化类型的遗传。高特异性组蛋白修饰有助于确定染色质是否处于激活的状态。组蛋白修饰包括组蛋白尾部特异位点的甲基化和乙酰化。组蛋白乙酰化可促进染色质激活。某些位点的甲基化促进染色质激活，而其他某些位点的甲基化则促使其失活。例如，组蛋白H3赖氨酸9的甲基