联苯双酯对刀豆蛋白A致肝损伤的保护作用及机制研究.pdfVIP

DissenationofM-D ofMedical UnionMedical Sciences＆Peking Coltege ChineseAcademy 联苯双酯对刀豆蛋白A(ConA)致小鼠肝损伤的保护 作用及机制研究 摘要： 年代我国自行研制成功的抗肝炎药，由于其降转氨酶作用显著，且能降低血中胆红素水 平及Ⅱ．甲肽蛋白的分泌，显著改善临床症状，在我国及其它多个亚洲国家广泛应用于乙 肝及丙肝的治疗。尽管对DDB保肝作用的药理学机制已作了大量研究，但由于以往的 实验模型多采用肝毒性药物造成化学性肝损伤，不能很好地反映临床肝脏疾病的病理特 点，因此有很大的局限性。随着近年来肝损伤机制和实验动物模型的研究进展，以及 DDB新的药理学活性的发现，有必要进一步探究DDB保肝作用的药理学机制，对DDB 进行新的药理学评价，为临床用药提供更多的实验依据，使其更广泛、更有效地应用于 』临床。 COOCH3 COOCH3 OCH3 联苯双酯(DDB) 目前，对于肝损伤机制的研究表明，自身免疫性肝病及病毒性肝炎均与T淋巴细胞 的过度活化密切相关。刀豆蛋白A(ConA)所致的小鼠特异性肝损伤模型即是近年新 发展起来的由T细胞介导的肝损伤模型，可以很好地模拟人类自身免疫性肝病、病毒性 肝炎的病理过程。其机理涉及T细胞、巨噬细胞的活化，细胞因子的释放，肝细胞凋亡， A造成小鼠急性肝损伤模型，考察了DDB对 自由基产生等多个方面。本研究利用Con 这种肝损伤的保护作用，并依据ConA的致病机理从多方面探讨了其保护作用的机制。 另外，我们尝试利用ConA反复刺激小鼠造成免疫性肝纤维化模型，初步的探索为我们 积累了有意义的经验和教训。现将各部分结果总结如下： Disscrtation ofM．D Chinese ofMedical UnionMedicalCol Academy Sciences＆Peking lege 第一部分：DDB对ConA致小鼠急性肝损伤的保护作用 我们以ConA 30mg／kg尾静脉注射于ICR小鼠造成T细胞介导的急性肝损伤模型， 发现ConA导致小鼠血清转氨酶显著升高：肝脏病理切片光镜下观察，可见ConA性肝 损伤表现为肝细胞坏死和凋亡，伴有以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润及Kupffer细胞的 增生肥大；电泳实验结果显示，Con A模型组小鼠的肝细胞出现明显的凋亡特征性的 DNALadder。而DDB(75 mg／kg、150 转氨酶升高，而且提前给予DDBl50 mg／kg显著改善了ConA导致的肝组织病理损伤， 并且几乎完全抑制了ConA诱导的肝细胞DNA ConA致急性肝损伤具有显著的保护作用。 第二部分：DDB对ConA致小鼠急性肝损伤保护作用的机制研究 ConA进入体内，通过活化T细胞、巨噬细胞，产生多种细胞因子损伤肝细胞，TNF— 著抑制Con 在细胞凋亡中所起的重要的引发作用，我们在考察了TNF．d的表达之后，又用免疫组 细胞及其它炎性细胞的活化可产生大量自由基，也是导致肝细胞损伤的一个因素，因此 发生系统CuS04一Phen．Vit 测定的结果表明，ConA可导致小鼠肝组织中MDA含量显著增加，而提前给予DDB 可显著抑制MDA的升高。综合以上结果，我们可以得出结论：DDB可通过抑制死亡因 DissertationofM．D 伤起到显著的保护作用。 第三部分：Con A反复