GABAA受体萜类抑制剂的CoMFA研究.pdfVIP

第六届全国新农药刨制学术交流会论文集 GABA^受体萜类抑制剂的CoMFA研究 赵保峰任天瑞‘次素琴张小军 (中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室，北京，100080) 籀耍用比较分子场分析(CoMFA)方法研究了家蝇和大鼠GABA．受体萜类抑制剂活性和结构的关系，研 究显示家蝇和大鼠受体之间抑制剂结合部位存在两个差别：一个部位的空区域体积家蝇可能比大鼠受体中 的大；另一个部位抑制剂的负电荷取代有利于提高其大鼠的抑制活性，而对家蝇的抑制活性没有提高．从 而为设计高选择性杀虫剂提供理论指导。 关键词藉类抑制剂杀虫剂GABA^受体比较分子场分析(CoⅢ、A) 1． 前言 y一氨基丁酸(y-aminobutyricacid，GABA)是一种主要的抑制性神经递质，存在于哺 乳动物和昆虫的中枢神经系统及周缘神经系统，由神经细胞末突触前膜释放出，与突触后部 存在的GABAA受体结合，进行神经传递活动。GABAA受体抑制剂的种类很多，如植物萜类毒素 (苦味毒)，杀虫剂(高丙体六六六；迪厄尔丁，等)和惊厥剂(双环磷酸酯：二噻烷类，等)。 昆虫和哺乳动物的GABAA受体相似但药理学上存在着差别n·21，GABA^受体是一个非常重要的 杀虫剂靶标。 自然界的天然化合物是寻找新药的源泉，全球25-75万种高等植物中，仅5—15％被研究过， 萜类毒素是从植物中提取出来的以G衄A^受体为靶标的非竞争性抑制剂H。81，包括anisatin、 物。 molecularfield S)对 我们用比较分子力场分析方法CoMFA峥’(comparativeanalysi 大鼠和家蝇的GABAA受体萜类抑制剂进行了三维定量构效关系研究，将有利于对GABAA受体 抑制剂的结构进行进～步的改造，为设计合成更高活性和更高安全性的杀虫剂提供指导。 2． 计算方法 2．1模型构建 在计算中，所有的计算由Tripos公司SYBYL软件的相应模块支持。从剑桥晶体数据库 中找到几个化合物的晶体结构，作为各自的初始构象，其他化合物的初始构象在这些结构 的基础上构建而成。得到的30种化合物初始构象能量最小化后，加上Gasteiger—HUckel 电荷。 2．2 CoMFA分析 在进行叠加时，叠合规则采用文献报道方法，将叠加后的分子置于一个三维网格中， 用探针离子计算分子在每个格点上的立体场(范德华能)和静电场(静电能)。计算得到分 子在每个格点上的分子场后，首先用偏最小二乘(PLS)进行交叉验证来确定最佳主成分数 和交叉验证的回归系数，一般认为，交叉验证的回归系数大于0．5时，得到的模型具有可 信的预报能力。然后用不带交叉验证的PLS方法进行回归计算，建立CoMFA模型。 基金项目：国家“973”计划项目(批准号：2003CBll4400)资助。 通讯联系人：任天瑞(1964)，男，e-maii：l!￡曼韭壁h鲤g：iQ呈：堑：鲤 第六届全国新农药刨制学术交流会论文集 鼹法．一鼹婊洙枣嶷 堪蟪蜒龆澉洙 譬寄寄警警奄 安奄奄鬻譬鬻 奄每驽奄毽 麓 鼬鼬嘲硝饿舶岬嘲嘲瞧(“黝捌蝻嘲喇岫妇懒蛔雌翩妇i懈‘l粕哪 图1分子集的化合物结构 1 Structuresofthe Figure compounds 表l化合物的实验活性数据及预测得到的活性 Table1 The and dataofthe experimentalpredictiveactivity compounds A A 分子编号 flyGo(kcal／m01)predictfly rat rat