昆虫和哺乳动物GABAA受体蛋白结构区别及其抑制剂选择性规律研究.pdfVIP

第六届全国新农药创制学术交流会论文集 昆虫和哺乳动物GABA^受体蛋白结构区别及 其抑制剂选择性规律研究 任天瑞·赵保峰次素琴张晔李永红 (中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室，北京，100080) 摘要从小分子(配体分子)和大分子(蛋白质受体)方面研究了GABA,受体抑制剂对哺乳动物和昆虫 的选择性规律。在基于配体的模拟中发现家蝇和大鼠受体之间抑制荆结合部位的结构在三个部位存在差 异：一个部位是在家蝇受体中为氢键给体而在大鼠受体相应位置为疏水基团；一个部位的空区域体积家蝇 可能比大鼠受体中的大：另一个部位抑制剂的负电荷取代有利于提高其大鼠的抑制活性，而对家蝇的抑制 活性没有提高．同时，从大分子(蛋白质受体)角度研究发现在昆虫GAB^^受体上应存在一个比哺乳动物 大的空间区域，这同小分子研究的规律存在着一致性．这些规律为设计高选择性杀虫剂提供了理论指导． 关键词 药效团模型G．^BA^受体比较分子力场分析(Co肝A)同源模建 1． 前言 GABA^(Y一氨基丁酸)受体是异聚跨膜离子通道蛋白，它的功能主要是通过与GABA的 结合从而开放氯离子通向细胞内的通道，抑制神经活动u1，它的晶体结构至今还没有得到。 GAB受体有许多结合位点，对应于不同类型的药物或毒性化合物，这些化合物通过与GAB 受体的特异结合来别构调节GABA^受体的行为。 植物萜类毒素(苦味毒)、多氯环烷类及相关化合物、三嚼二环辛烷类及其相关化合物、 氟虫腈及其类似物和非环状体系的抑制剂都是作用于GABAA受体的非竞争性抑制剂，这些化 合物在GAB凡受体上的结合位点现在还不明确。在昆虫的中枢神经和末梢神经系统中也存在 着类似哺乳动物的但是机理上不同的互变异构的GAB受体依据农药安全评价分析标准，大 鼠是哺乳动物的代表，家蝇是昆虫的代表，研究GABA^受体蛋白结构区别和GABA^受体抑制 剂对大鼠和家蝇的抑制区别，对发现高选择性安全杀虫剂具有极其重要的意义。 我们用DISCOtechHl方法分别建立了大鼠和家蝇GAB受体与氟虫腈及其类似物和非环 molecular 状体系的抑制剂的药效团模型；用比较分子力场分析方法CoMFAHl(comparative field analysis)对大鼠和家蝇的氟虫腈及其类似物和非环状体系的抑制剂以及萜类毒素 化合物进行了构效关系研究；同时，用同源模建埔1技术建立了果蝇和大鼠的GAB受体蛋白 立体结构，从配体和受体两方面着手研究GAB受体抑制剂对哺乳动物和昆虫的选择性规 律。 2． 计算方法 从配体角度出发，采用氟虫腈及其类似物和非环状体系的抑制剂的29个分子作为研究 对象，建立药效团模型并同时做CoMFA验证，两类化合物的代表分子结构式Fipronil和 butyl 公司的sybyl软件搭建分子模型，先用分子力学方法对分子结构进行优化，再用MOPAC模 块中的PM3方法计算原子部分电荷。 ．37． 第六届全国新农药创制学术交流会论文集 bm丑b眦趵a协s 图1 ： ： 。潦 办 ／＼ A anisatin picrotoxinin picrodendrin 图2 利用同源模建技术建立哺乳动物和昆虫GAB受体的三维结构，选择大鼠a、量亚基 和果蝇的类d、类昼亚基作为研究对象，前者在Swis