非心血管病药物心血管病作用.doc

　　许多不是治疗心脏病的“非心血管药物”常常具有心血管作用，在这篇综述中我们将按照临床表现讨论这些药物的心血管效应，而表1是根据它们的适应症/类别排列的。同一种药物可能会出现在不同段落中，说明它对心血管系统具有多重影响。我们还要阐述药物之间的交互作用，这可能会导致某种心血管药物浓度升高或降低，从而使非心血管药物间接表现出心血管效应。　　一、心律失常　　1、房颤：　　许多病例报道甲基强的松龙（methylprednisolone）冲击治疗后容易发生房颤（AF），于是van der Hooft等人在近8000人参加的鹿特丹研究（Rotterdam study）中开展了一项巢式病例对照研究，结果发现大剂量皮质类固醇药物（≥7.5mg强的松当量）与新发AF风险明显增高有关（比值比[OR]=6.1；95%可信限[CI]：3.9～9.4），而小剂量皮质类固醇则否（OR=1.4；95%CI：0.7～2.8）。这种AF风险增高可见于任何需要大剂量皮质类固醇治疗的适应征。据推测，大剂量皮质类固醇可能通过促进细胞钾离子外流触发心律失常。　　双磷酸盐类药物容易增加严重AF（导致住院、残障或致命的AF）的危险性。HORIZON 脊柱骨折试验（HORIZON Pivotal Fracture Trial）将7000多名患者随机分为每年静脉输注唑来膦酸（zoledronic acid，商品名择泰）组和安慰剂组，3年随访结果显示，唑来膦酸可使脊柱骨折明显减少（主要终点），但严重AF较安慰剂组显著增加（50人[1.3%] vs 20人[0.5%]；P＜0.001）；与此相似，骨折干预试验（Fracture Intervention Trial）将6459名患者随机分为阿仑膦酸（alendronate，商品名福善美）组和安慰剂组，结果发现阿仑膦酸组有47人（1.5%）发生AF，而安慰剂组为31人（1.0%）（危险比[HR]=1.5；95% CI：0.97～2.4；P＜0.07）；然而最近HORIZON再发骨折试验（HORIZON Recurrent Fracture Trial）（n=2000）没有发现严重AF的发生率存在差异。因此上述试验说明双磷酸盐类治疗有使严重AF危险性小幅升高的倾向，其中机制可能涉及炎症细胞因子增多或钙离子转运改变。　　有关药物引起AF的其它报道大多都是零星病例。多奈哌齐（donepezil，商品名安理申）是一种治疗痴呆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，研究显示它与AF有关，这可能系交感-迷走张力平衡改变所致。少数个案报道提示抗偏头痛药物舒马曲坦（sumatriptan，商品名英明格）、西地那非（sildenafil，商品名万艾可）、化疗药物（顺铂[cisplatin]和吉西他滨[gemcitabine，商品名健泽]）以及静脉使用氨茶碱（aminophylline）均与AF有关，并且部分病例药物激发试验阳性，这其中涉及许多机制，包括心肌毒性直接影响心房、心室病变引起AF以及细胞因子释放。　　2、QT延长、尖端扭转性室速和心脏猝死：　　药物是引起长QT综合征最常见的原因。QT间期（心脏动作电位时程的体外表现）反映心脏复极时间，该值过长将会导致早后除极，继而触发尖端扭转性室速。其实引起获得性长QT综合征的药物都能减小延迟整流钾电流（Ikr），延长心脏动作电位时程。病例系列报道提示长QT综合征风险增高与离子通道遗传变异有关，然而获得性长QT综合征大部分是由延长QT间期的常用抗心律失常药物所致，尤其是Ikr阻滞剂，例如索他洛尔（sotalol，商品名施太可）、多非利特（dofetilide）、奎尼丁（quinidine）和伊布利特（ibutilide），此外非心血管药物也有这种致心律失常作用。实际上QT间期延长是美国近15年来药物撤市的首要原因，因此医药公司在药物研发过程中都常规检测药物是否引起QT延长。表2列出了与尖端扭转性室速有关的常用药物。　　Ray等人利用大型保险数据库研究了心脏猝死（SCD）与抗抑郁药物之间的关系，结果显示三环类抗抑郁药可使SCD危险性增高，并且存在剂量依赖效应；阿米替林（amitriptyline）≥300mg（或其等价药物）引起SCD的风险比（risk ratio，RR）是2.53（95%CI：1.04～6.12），而＜100mg时风险无增加。该研究没有讨论SCD的发生机制，但是三环类抗抑郁药具有离子通道阻滞特性，并且可以抑制去甲肾上腺素的清除转运体，从而导致心脏交感神经张力增高。在这项研究中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂没有增加SCD的发病风险。　　上述研究小组还利用美国田纳西州医疗补助（Medicaid）数据库对常用抗生素是否与SCD风险有关进行了评价，结果发现正在使用红霉素的患