11.《药物化学》第七版教案(第十一份).docVIP

教案（理论） 章节名称 第四章 循环系统药物 Circulatory System Agents第一节β－受体阻滞剂βReceptor inhabitor 第 11 课次 总 32 课次 教学时数 2 授课教师 【教学目的与要求】 1．熟悉β－受体阻滞剂的发展和结构类型。 2．掌握盐酸普萘洛尔的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。 【教学方法】 理论讲授 课件教学 问答法 【参考资料】 《药物化学》 主编：尤启东 人民卫生出版社 《药物化学》课件 【重点与难点】 重点：盐酸普萘洛尔的命名、理化性质、合成。 难点：β－受体阻滞剂的构效关系。 【教学过程设计】 提出问题 2分钟 导入新课3分钟 展示目标 1分钟 课堂讲授 85分钟 课堂小结7分钟 布置作业2分钟 【教学内容纲要】 第一节 β－受体阻滞剂 上世纪70～80年代，β－受体阻滞剂的研究有了飞速的发展，发明了许多有临床应用价值的β－受体阻滞剂，使得对β1和β2受体亚型的区分有了新的认识。β1受体存在于心脏，β2分布于血管和支气管平滑肌。但是现在已发现同一器官可同时存在β1和β2亚型，如心房以β1为主，但同时含有1/4的β2受体。在人的肺组织中，β1与β2受体的比例为3:7。 根据已经应用的各种结构的β－受体阻滞剂对这2中受体亚型亲和力的差异，可以将β－受体阻滞剂分为三种类型：①非选择性β－受体阻滞剂，同一剂量对β1和β2－受体产生相似幅度的拮抗作用；②选择性β1受体阻滞剂；③非典型的β－受体阻滞剂。 （一）非选择性β－受体阻滞剂 β肾上腺素受体阻滞剂（又称β－受体拮抗剂）的发现应用是20世纪药学进展的里程碑之一，广泛应用于心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常等。 以及对偏头痛、青光眼的治疗。 异丙肾上腺素是一个较强的β－受体兴奋剂，当苯环上羟基移位后，作用减弱数十倍。1950年将异丙肾上腺素的2个酚羟基由氯原子置换后得到3，4－二氯肾上腺素，具有阻断拟交感神经递质引起的支气管扩张效应、子宫松弛、兴奋心脏的效应，是一个β－受体阻滞剂（具有部分激动作用），进一步用碳桥取代2个氯原子得到丙萘洛尔。该药在动物试验发现有致癌倾向。不过在丙萘洛尔的芳基乙醇胺结构中引入1个甲氧基团后，β－受体阻滞剂的芳基氧丙醇胺的基本结构被肯定下来，其阻断β－受体作用吡芳基乙醇胺类强，同时诞生了第一个获得临床成功的药物普萘洛尔。 自普萘洛尔问世以来，先后发明了数以千计的类似药物，这些药物结构具有异丙肾上腺素的骨架，通常分为2种类型：乙醇型和氧代丙醇型。结构由3部分组成：①取代芳环或杂环；②乙醇型或氧代丙醇型，醇羟基均为仲醇结构；③含有较大的2个以上碳原子取代基的仲胺。 盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride 普萘洛尔是临床常用的β－受体阻滞剂，对β1和β2－受体的选择性很低。 Β－受体阻滞剂具有抑制心脏的的副作用，与其脂溶性有关，以软药设计原理得到的一些超短效的药物，如艾司洛尔（Esmolol）在结构中引入易变部分。Esmolol的芳环4－取代碳链末端由1脂肪酸甲酯，很容易被血浆酯酶水解，水解后的代谢产物只有微弱的活性。Esmolol的体内半衰期只有8分钟，适用室性心律失常和急性心肌局部缺血，几乎无副作用。 （二）选择性β1受体阻滞剂 美托洛尔酒石酸盐 Metoprolol Tartrate 认识到β1和β2受体亚型的分布和生理功能的不同，发展有选择性作用于β1受体的药物应该具有无支气管收缩副作用的优点。以普拉洛尔开始，出现了大量选择性β1受体阻滞剂药物。这些药物的化学结构类型都为4－取代苯氧丙醇胺。其4－取代基的不同又分为：4－胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等）和4－醚取代。药物结构中4－胺取代的胺基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用。 Metoprolol是第一个被证明为具有β1－受体选择性的4－醚取代苯氧丙胺类结构，没有β任何降激动作用。 （三）非典型的β－受体阻滞剂 拉贝洛尔 Labetalol 单纯的β－受体阻滞剂血流动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗。所以兼有扩张血管的α－受体阻滞剂作用更加优越。Labetalol 是水杨酰胺衍生物，侧链为苯丙胺取代，有α1和β－受体阻滞作用，应用于重症高血压和充血性心衰的治疗，具有协同作用。 【课后思考题】 简答题：1.简述β－受体阻滞剂的构效关系。 2.写出盐酸普萘洛尔的化学结构式并命名。 【课后小结】 1