艾拉莫德联合稳定剂量甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎患者临床试验(日本).docVIP

艾拉莫德定剂量甲氨蝶呤活风湿关节炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验 摘要 目的 研究艾拉莫德（T-614）疗效和安全性。 方法 在此多中心、双盲、对照临床试验中，总共253名患者按照2：1的比例被随机分入艾拉莫德组或安慰剂组。艾拉莫德口服给药，前4周剂量为25mg/日（每天一次，每次25mg），后20周剂量为50mg/日（每天两次，每次25mg）。两组患者均MTX，剂量为6或8mg/周。 结果 第24周时，艾拉莫德组美国风湿病学会20%改善标准（ACR20）为69.5%，而安慰剂组为30.7%（P0.001）。同时观察到ACR50、ACR70、健康问卷残疾指数、疾病活分数283.2及类风湿因子显著改善。最常报告的不良事件（AEs）是血铁减少、鼻咽炎和淋巴细胞减少。这些AEs是轻度或中度的。未发生死亡。 结论 研究结果表明，艾拉莫德和MTX合治疗是有效的，且安全性可控。 关键词 病抗风湿药物；艾拉莫德；甲氨蝶呤；风湿关节炎；T-614 简介 风湿关节炎（RA）是一种可导致永久关节损伤全身炎症性关节炎，发病率和致死率高。甲氨蝶呤（MTX），一种病抗风湿药物（DMARDs），由于其有效性、安全性和价低，被广泛用于初期RA治疗。最近，报道MTX与生物制剂，如英夫利昔单抗、阿达木单抗或其他小分子抗风湿药物如柳氮磺胺吡啶、来氟米特和布西拉明合治疗的疗效优于单独治疗。美国风湿病学会（ACR）2008指南推荐，非生物和生物DMARDs使用，应根据RA的疾病持续时间、疾病活、预后因素DMARDs的前期经验，包括MTX治疗之前的失败经验。最近，治疗方法的选择患者和医生的偏好、副作用和价格。由于患者在疗效、毒性和不可预测的停药需求方面对可用药物的响应出异，因此使用新型小分子抗风湿药物与MTX合治疗比生物制剂可提供更多选择，特别是在药物和治疗费用方面。 艾拉莫德（T-614）是一种小分子抗风湿药物，对于活RA的日本患者，ACR 20%改善标准（ACR20）不于柳氮磺胺吡啶（艾拉莫德63.1%，柳氮磺胺吡啶57.7%）。在培养的人滑膜细胞和急性单核细胞性白血病细胞中，艾拉莫德抑制了肿瘤坏死因子α诱导的白介素（IL）-6、IL-8的生成，并通过抑制 kB的活性来抑制单核细胞趋化蛋白1。通过直接作用于人B淋巴细胞不影响B淋巴细胞的增殖艾拉莫德也减少了免疫球蛋白（Ig）的生成。在临床试验中，与安慰剂相比，艾拉莫德显著了活RA患者的类风湿因子及IgG、IgM和IgA的生成。因此，认为艾拉莫德是作用机制独特的有临床的DMARD。最近研究显示，细胞外腺苷释放的增加和淋巴毒素如氨和超氧化物生成的减少与MTX的抗炎机制有关。因此，MTX与艾拉莫德合可能对RA治疗有协同作用，但至今仍未见RA患者使用艾拉莫德与MTX合治疗的疗效报道。此随机、双盲临床试验将MTX响应不足的患者使用艾拉莫德+MTX治疗和安慰剂+MTX治疗进行对比，并用ACR20、ACR50、ACR70、健康问卷残疾指数（HAQ-DI）、28个关节的疾病活分数（DAS-28）和类风湿因子评价了疗效。 患者和方法 患者 签署了知情同意的患者可入组本研究。合格的患者是根据ACR标准诊断为活RA少于10年的患者。他们的年龄为20至70岁，MTX治疗（≥6mg/周）12周以上仍患有活RA，在研究入组前使用低剂量MTX（6-8mg/周）至少8周。合格的患者也满足以下标准：6个以上关节痛（末梢指间关节除外）、4个以上关节肿胀（末梢指间关节除外）、红细胞沉降（ESR）28mm/h或血C反应蛋白（CRP）浓度在1.0mg/dL以上。在开始研究治疗之前设立了周的期之前服用的DMARDs（除MTX外）或免疫抑制药物。为了清生物抗风湿制剂，设立了3个月的期为了清来氟米特和其他RA临床试验药物，设立了6个月的洗脱期。如果患者在研究药物之前一直服用定剂量的非甾体抗炎药（NSAIDs）和皮质类固醇长达4周以上，可以在研究期间使用等同于7.5mg以下泼尼松龙的药物作为伴随治疗。 排除标准如下：肝功能试验结果异常显示肝功能损伤[，天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）高正常]，已知的造血障碍（绝对白细胞数4000/μL，血小板数100,000/μL，血红蛋白浓度9.0g/μL），血清乙肝或丙肝检查结果阳性，怀孕或哺乳，药物或酒精滥用史，持久或严重感染，活消化系统疾病，之前用艾拉莫德治疗过、体重40kg及诊断为SteinbrockerⅣ级RA。 研究设计 在2009年8月至2011年2月之间，本研究在日本99个医疗机构内进行。由研究申办方（日本东京Toyama Chemical and Eisai）提供研究用药。组织了一个独立的疗效和安全性委员会，来讨论研究方案修改和研究提前终止。研究的进行符合赫尔辛基宣言。机构