7-(N-取代苯乙基)-哌嗪-6-氟喹诺酮类抗菌活性的2D-QSAR研究.pdfVIP

7-(N-取代苯乙基)-哌嗪-6-氟喹诺酮类抗菌活性的 2D-QSAR研究 陈石，何华，张志强 中国药科大学分析化学教研室，南京 (210009) E-mail ：Chenshi2006@126.com 摘 要：利用分子力学MM+和量子力学PM3方法对一系列7-(N-取代苯乙基)-哌嗪-6-氟喹诺 酮类化合物分子进行计算, 并由所计算的结构参数结合与活性指标进行多元逐步回归处理, 建立了相关性较好的构效关系方程式，并对影响抗菌活性的主要因素作了讨论。 关键词：氟喹诺酮；抗菌活性；构效关系 中图分类号：R914 1. 引言 喹诺酮类是很重要的一类抗菌药物，抗菌活性的机理是对细胞壁的穿透和抑制DNA 旋转酶两种作用的共同结果，喹诺酮类抗菌药物的7位是影响药物活性重要因素, 很可能是 药物与受体的作用点[1]，7- （N-取代苯乙基）-哌嗪氟喹诺酮是一类新型的兼有抗G+，G-菌 的喹诺酮类，为了研究具有更好的广谱抗菌活性的7-取代氟喹诺酮类，Alireza等合成了一系 列7- （N-取代苯乙基）-哌嗪-6-氟喹诺酮，并采用传统的琼脂吸收法测定了体外抗菌活性。 为找出构效关系,选取其中2种抗革兰氏阴性菌（Staphylococcus aureus ATCC 6538p，Bacillus subtilis ATCC 6633 ）2种抗革兰氏阳性菌（Escherichia coli ATCC 8739，Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 ）的活性数据来研究。考虑到这类化合物分子结构与抗菌活性之间的关系，选 取了可能会影响抗菌活性值的24个物理化学和电子结构参数，作为描述分子的变量进行 QSAR研究。 本研究中抗菌活性以log(1/MIC ）表示，其中MIC是指喹诺酮类化合物的最低抑菌浓度 （minimum inhibitory concentration ，mol/l ），采用负对数值表示，一方面剂量与效应的关系 在一定范围内几乎是线性关系，负对数值越大生物活性越强，另一方面生物实验只有在对数 值时实验误差才是正态分布的，才能进行回归分析。化合物结构式（表1）及抗菌活性值（表 [2] 2 ）来自文献 . 2. 计算方法 2.1 采用hyperchem7.5 软件包构建18 个化合物的结构式，利用分子力学方法MM+ ，半经 验方法量子力学方法PM3 进行几何优化及较准确的几何优化，从而得到他们的优势构象， 计算采用Polak-Ribiere 共轭梯度方法，均方根差RMS 梯度小于0.05kcal/mol，得到相关结 构参数值，部分计算结果见表3 。 - 1 - 表1 18个氟喹诺酮化合物的结构式 Table1 Molecular structure of 18 fluoroquinolones compounds 化合物 X R R1 R2 化合物 X R R1 R2 化合物 Y R1 R2 1 CH 环丙基 H H 7 CH 环丙基 F F 13 NOCH3 H Cl 2 CH 乙基 H H 8 CH 乙基 F F