慢性阻塞性肺疾病的发病机制.docVIP

慢性阻塞性肺疾病的发病机制 解放军总医院第一附属医院???? 崔德健 ???? 慢性阻塞性肺疾病(COPD)以不完全可逆性及持续进展性气流受限为特征。其病理基础为气道壁和肺实质的慢性炎症及结构破坏,最终导致气道管腔狭窄、肺气肿形成及气流阻力增加。气道壁水肿、平滑肌收缩及分泌物潴留则可引起部分可逆性气流受限。患者之间病理改变不同,致使临床病情呈现异质性和不同的表型。近年的研究表明,COPD是一种全身性疾病,其多种肺外表现也显著影响疾病的进程。在2006年修订的全球COPD防治创议(GOLD)中,关于COPD定义就添加了以下内容:“COPD是一种可预防和可治疗的疾病,具有可影响疾病严重度的明显肺外表现” 。这一观点拓宽了对COPD本质的认识和治疗视野。COPD的发病机制十分复杂,至今未完全阐明,现就发病机制中的几个问题作一介绍。?????导致气流受限的病理改变???? COPD的特征性病理改变是小气道炎症和肺实质破坏。除细支气管炎和肺气肿外,大、中型气道也表现为慢性支气管炎。后者表现为黏液腺及杯状细胞增生,上皮细胞鳞状化生,黏膜下以Ⅰ型胶原为主的细胞外基质(ECM)增生并向小气道延伸,弹力纤维网断裂,平滑肌增生肥厚,外膜纤维化,整个支气管树呈连续炎症反应。分泌黏液的粘性增强,正常分泌的溶菌酶、乳铁蛋白及抗蛋白酶等保护性物质明显减少。胶原增多可显著提高气道阻力,并使平滑肌收缩的效应成倍增加。慢性细支气管炎发生于内径2 mm的小气道(小气道病),发病早,程度重。但由于小气道总横截面积大,较晚才引起气流阻塞。严重者30%~40%的气流阻塞归因于小气道病。小气道纤毛上皮细胞及Clara细胞被增生的杯状细胞取代,腔内有成堆含色素巨噬细胞,黏液分泌增多,减张物质分泌减少,加之管壁炎症和纤维化,使小气道易发生扭曲和闭陷。小气道的不稳定和关闭,促使呼气困难和肺气肿的形成。肺气肿早期表现为肺弹力纤维破坏,肺泡壁布满孔隙。孔隙扩大致肺泡隔缺失及肉眼可见的肺气肿。与此同时,肺组织胶原净含量增多,表明肺气肿与肺泡壁纤维化是并行的。细支气管炎与小叶中心性肺气肿(CLE) 密切相关。全小叶性肺气肿(PLE)见于家簇性α1-抗胰蛋白酶缺乏者。肺泡壁破坏使牵张细支气管的弹性回缩力降低,血管床丧失,是引起气流受限和气体交换障碍的重要病理基础。轻度肺气肿就可使外周气道阻力增高4倍。????炎症反应???? 几乎所有吸烟者的下呼吸道炎细胞均增多,易感者炎症呈过度表现且更持久,最终发展为COPD。正常人戒烟后炎症于数月至数年内消散,而COPD患者戒烟后炎症持续存在,表明疾病进展至一定程度炎症不仅难以消散,还可持续进展。???? 气道炎症可能始于上皮细胞损伤。上皮屏障是香烟和其他有害物质首当其冲的受害部位。激活的上皮细胞产生花生四烯酸代谢产物双羟廿四烷酸。 上皮损伤可触发神经源性炎症,促使感觉神经释放速激肽(P物质和神经激肽A、B)。这些产物均为极强的趋化剂,使中性粒细胞(Neu)等炎细胞募集于肺,造成组织损伤。烟雾及焦油等刺激巨噬细胞活化并吞噬颗粒,形成含黑褐色素的细胞,其产生趋化因子诱使更多的炎细胞聚集于肺。Neu是COPD最重要的炎症细胞,主要存在于气道上皮、黏液腺体和气道腔,急性加重时也浸润于支气管壁及肺组织。循环Neu激活后失去变形性,挤过肺毛细血管所需时间显著延长。浸润和滞留的Neu均可释放炎性介质和蛋白酶类,造成组织损伤。淋巴细胞,主要是CD8+ T细胞,长期浸润于气道壁、肺泡隔、血管壁及淋巴结内。淋巴细胞越多,预示病情越重。据Saetta等报道,CD8+ 细胞显著增多是COPD与无COPD吸烟者在炎细胞数量上的唯一差别(两组间Neu计数无统计学差异)。CD8+细胞在发病中的作用尚未完全阐明,已知可产生多种对肺实质有毒性效应的因子,募集和激活其他炎症细胞。目前认为,CD8+ 细胞介导的免疫反应可能为COPD发病的转折点。易感者首先是出现气道T淋巴细胞性炎症,继而出现临床型COPD。辅助T细胞主要为Ⅰ型(Th1)细胞,与以Ⅱ型(Th2)细胞为主的哮喘不同。其他浸润的炎细胞有肥大细胞及嗜酸粒细胞,其产生的炎性介质在支气管肺泡灌洗液(BALF)中含量也增高。具有活化的肥大细胞和嗜酸粒细胞是COPD的一种表型,对吸入皮质激素治疗反应更好。激活的肺结构细胞如上皮细胞和成纤维细胞也产生炎性介质,在炎症反应中起重要作用。???? 多项研究表明,COPD患者的诱导痰、BALF及肺组织中前炎因子显著增高。白介素(IL)-8、肿瘤坏死因子(TNF)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、干扰素(IFN)-γ等持续升高。这些细胞因子不仅有强力趋化作用,还可直接引起肺组织损伤和气道重塑。近期研究显示,IFN-γ的过度表达可诱导肺气肿的形成、基质金属蛋白酶(MMPs)的过量产