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导向有机合成的金属有机化学 吴劼 2006年4月3日 * * 更多资源 化学基因组学简介 化学基因组学（Chemical Genetics）是新近发展起来的由组合化学、细胞分子生物学、基因组学和高通量筛选技术相结合而形成的一种对功能基因组学进行研究的新兴学科。 化学基因组学与原来的通过间接改变基因来改变蛋白质作用方式的研究方法不同，是一种直接的、采用即时手段以小分子改变蛋白质作用方式的研究方法。它被用来确定那些与特定的生命过程相关的蛋白质组群，同时在分子水平上理解蛋白质是如何实现其生物功能，并进一步确认那些具有医药价值的小分子。 基因组时代，用化学基因组法进行药物开发不失为一个有创造性的研究策略。通过平行筛选大量靶标以发现将来的疾病靶标，同时鉴定受体选择性药物，就有可能从药理学角度阐明许多靶标的基因功能。在基因组时代，药物开发的风险并不在于筛选到错误的靶标，而是根本找不到正确的靶标，这是因为正确的靶标可能经不起研究过程的层层筛选。化学基因组学利用丰富的基因组靶标及检测药理学功能的工具，有现代有机化学合成大量的小分子，在现代药物开发方面将体现巨大的优势。 总体研究方案 包括了化学基因组学的基本研究内容，是生物学、化学和医学的有机整合。 药物发现研究和发展策略 (Discovery Research and Development Strategy) 先导化合物 提取和纯化 液相和固相化学 生物测试/筛选 优化 天然产物 高纯度天然产物库 骨架选择 靶分子 天然产物化学和特有生物技术紧密结合能加速小分子药物发现 (Integrating Natural Product Chemistry and Proprietary Biology for Small Molecule Rapid Drug Discovery) O O M e O M e O C N What is Diversity-Oriented Synthesis? Compare Chem (Target-Oriented Synthesis) to Chem (Diversity-Oriented Synthesis) Molecular Complexity DOS-Chem: Divergent Synthesis complexity-generating rxns. multicomponent coupling diversity-generating rxns. Synthesis planning: forward synthetic analysis many different molecules TOS-Chem: Convergent Synthesis complexity-generating rxns. fragment coupling rxns. Synthesis planning: retrosynthetic analysis one molecule The Multicomponent Ugi Reaction A Domling and I. Ugi ACIEE 2000, 39, 3169. In the Ugi reaction, an aldehyde, an amine, a carboxylic acid, and an isocyanide couple to form an a-amino acylamide. Reactions usually are run in methanol or ethanol at high reagent concentrations (0.5 to 2 M). Exothermic, ice bath cooling is often required. Precondensation of the amine and aldehyde can improve yield. Lewis acids can accelerate the reaction. Mechanism of the Ugi Reaction The coupling occurs by isocyanide trapping of a reversibly formed iminium and carboxylate, followed by an acyl migration. A D?mling and I. Ugi ACIEE 2000, 39, 3169. Transition Metal Catalyzed Complexity Generating Reactions Palladium-Catalyzed Cross-Couplin