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酒精性肝病的发病机制 　　酒精性肝病(ＡＬＤ)是因长期、大量饮用各种含乙醇的饮料所致肝脏损害性病 变。在组织病理学上主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝 硬化,这三种形式可单独或混和存在。酒精性肝病的发病机制相当复杂,涉及到酒精 及其代谢产物对肝脏的直接和间接损伤,同时酒精性肝病的发生和进展还与营养状 态及遗传易感性密切相关。　　 酒精及其代谢产物对肝脏的损伤 摄入的酒精主要在十二指肠和上段回肠通过单纯扩散吸收,胃也能缓慢吸收少 量的酒精。进入血循环中的酒精随着血流分布迅速扩散,在肝、肺及脑部等血管分 布较多的器官很快达到平衡。酒精不能储存,必须被代谢,肝脏是体内酒精代谢的最 主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(ＡＤＨ)和微粒体乙醇氧化酶 系统(ＭＥＯＳ)进行氧化代谢。人类ＡＤＨ基因位于4号染色体,为含锌的金属酶, 具有4个同工酶,其中ＡＤＨ2与酒精代谢有重要关系。当血循环中乙醇含量较低时 ,主要由ＡＤＨ参加酒精代谢。ＭＥＯＳ与ＡＤＨ有着明显不同的特点,其功能依赖 于细胞色素Ｐ450。当乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由ＭＥＯＳ起作用,乙 醇诱导的细胞色素Ｐ450称为Ｐ450ＩＩＥ1或ＣＹＰ2Ｅ1。乙醇如何诱导ＣＹＰ2Ｅ 1的表达相当复杂,涉及到转录、转录后和翻译后的调节。大部分学者认为在低浓度 乙醇诱导ＣＹＰ2Ｅ1增加并不是通过转录增强,而是在翻译后水平减少ＣＹＰ2Ｅ1 的降解实现的。但当酒精的浓度高于3ｇ/Ｌ时,ＣＹＰ2Ｅ1ｍＲＮＡ则明显增加。 酒精经上述酶解途径代谢后的主要代谢物是乙醛,同时还产生氧应激产物(详见后) 。乙醛随后又被乙醛脱氢酶(ＡＬＤＨ)氧化代谢乙酸,最终的产物是二氧化碳和水 。哺乳动物有几种ＡＬＤＨ,ＡＬＤＨ存在于各种细胞,但在肝细胞中活性最高。根 据其催化活性、结构特点和亚细胞分布,ＡＬＤＨ可分成三类,目前认为只有Ⅰ和Ⅱ 类与相应基因位点的ＡＬＤＨ1和ＡＬＤＨ2具有乙醛氧化作用。长期酒精摄入也能 致ＡＬＤＨ活性减低,因此,大量饮酒的患者体内ＡＬＤＨ不足以及时处理体内产生 的乙醛,因而导致过多的乙醛在体内(主要在肝脏局部)储溜。肝静脉血乙醛的浓度 与肝组织的损伤程度具有相关性。 乙醇对肝脏的影响表现在:乙醇对组织和细胞直接损伤作用;乙醇在肝脏代谢过 程,可使2分子的ＮＡＤ+(氧化型辅酶Ⅰ)转变为ＮＡＤＨ(还原型辅酶Ⅰ),于是ＮＡ ＤＨ/ＮＡＤ+的比值明显改变,使细胞的氧化还原状态改变,对葡萄糖合成、脂质代 谢及蛋白质的分泌有广泛的影响。乙醇的主要代谢产物乙醛对肝脏的毒性作用更大 ,主要表现在:(1)降低肝脏对脂肪酸的氧化;(2)损伤线粒体、抑制三羧酸循环;(3) 影响肝脏的微管系统,使微粒蛋白分泌减少,造成脂质和蛋白质在肝脏细胞中沉积; (4)与细胞膜结合,改变其通透性及流动性,从而导致肝细胞的损伤;(5)抑制ＤＮＡ 的修复和ＤＮＡ中胞嘧啶的甲基化,从而抑制细胞的分化及损伤组织的再生、修复 ;(6)乙醛能增加胶原的合成及ｍＲＮＡ的合成,促进肝纤维化的形成。另一方面,上 述的级联氧化过程导致ＮＡＤＨ形成明显减少,ＮＡＤ+/ＮＡＤＨ比值明显改变,进 而出现氧化还原作用的改变。　　 氧化应激与脂质过氧化作用 氧化应激和膜磷脂过氧化作用对ＡＬＤ的发生和发展起关键作用。酒精在肝细 胞内通过细胞色素Ｐ4502Ｅ1(ＣＹＰ2Ｅ1)并在铁离子参与下的氧化作用,会产生过 多的氧应激产物,如ＯＨ 、Ｏ2 、Ｈ2Ｏ2等自由基,这些自由基可激活磷脂酶及脂 质过氧化反应,降低膜磷脂,改变其通透性和流动性,从而改变与膜结合的酶、受体 和离子通道的微环境,影响其功能。此外脂质过氧化还影响ＤＮＡ和蛋白质的结构 和功能。肝脏ＣＹＰ2Ｅ1在中央静脉周围肝细胞内呈高表达,此处氧化应激最活跃 和组织氧供不足,因此是酒精性肝损伤的好发部位。近年来,氧化应激在酒精肝病中 作用受到重视[1,2]。正常肝内存在具有保护性抗氧化反应物质,如谷胱甘肽(ＧＳ Ｈ)和维生素Ａ、Ｃ、Ｅ等。长期饮酒者,肝细胞内谷胱甘肽含量明显降低或耗竭, 肝中谷胱甘肽减少在线粒体最为明显,从而加剧对线粒体结构和功能的损害。长期 饮酒造成的营养吸收不良也使食物中抗氧化剂吸收减少。因此,长期饮酒导致机体 内促氧化物质产生明显增多和抗氧化物质的减少,促发氧化应激最终导致肝细胞死 亡或凋亡。　　 内毒素、炎症介质和细胞因子 炎症介质和(或)细胞因子对酒精性肝病的形成具有重要的作用。酒精的摄入可 致炎症细胞对炎症刺激过度的反应产生大量的炎症介质和(或)细胞因子,即所谓的 激发和致敏。一方面,肝细胞损伤后,可发生肝实质细胞的凋亡和坏死,激活肝内的 Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞和血循环中的单核细胞。另一方面,酒精性肝病时,因肠细菌