芳基、芳甲基及哌嗪基脒类化合物的设计与合成及5-HT和NE重摄取双重抑制活性.pdfVIP

V01．30 高等学校化学学报 No．5 CHEMICAL OFCHINESE 2009年5月 JOURNAL UNIVERSITIES 938～944 芳基、芳甲基及哌嗪基脒类化合物的 设计与合成及5．HT和NE 重摄取双重抑制活性 秦芳，杨静，文辉，张建军，王亚芳，冀呈雪，杨光中 (中国协和医科大学，中国医学科学院药物研究所，北京100050) 摘要基于药效团模型和前期的研究结果，设计合成了一类全新结构类型的芳基、芳甲基及哌嗪基脒类化 H 合物，通过1 NMR，HRMS对化合物结构进行了确证，并完成了初步的体外药理活性评价．结果表明，这 些化合物均显示出不同程度的5-HT和NE重摄取抑制活性，其中化合物4b的活性最好，化合物4a和8a在 整体动物抗抑郁药效学实验中表现出明确的抗抑郁活性． 关键词5-羟色胺；去甲肾上腺素；药效团模型；双重重摄取抑制剂 中图分类号0626 文献标识码A 文章编号0251-0790(2009)05-0938-07 近年来，抑郁症患病率不断增加，已经成为影响人类健康和生活质量的疾病之一，也是导致自杀 的首要原因…．目前在我国抑郁症患者人数可能已超过2600万，抑郁症及其药物治疗已引起我国医疗 卫生界和全社会的高度关注．抑郁症与5一羟色胺(5．HT)系统和去甲肾上腺素(NE)系统关系最为密 切，与多巴胺(DA)系统也可能有关口J．已有的抗抑郁药的治疗靶标大多针对上述相关神经递质的转 运，通过对再摄取的抑制提高递质在细胞外(突触间)的浓度和传递，从而产生治疗效果．临床研究表 明，同时影响5-HT和NE这两个系统的抗抑郁药，如文拉法辛和度洛西汀，在增强疗效、缩短起效时 间及减少不良反应等方面优于单一作用的抗抑郁药日’4]，具有比现有的选择性5．HT重摄取抑制剂起效 快、长期使用副作用较小等优点．因此研究具有5-HT和NE双重作用的新型抗抑郁药已成为当前这一 领域的一个热点课题∞J． 较好的活性预测能力，可用于指导新化合物的设计．同时本课题组设计合成了一类结构全新的二芳基 哌嗪基脒类化合物∞娟1，药理结果发现，该类化合物具有较好的5．HT重摄取抑制活性，并显示出一定 的NE重摄取抑制活性． 为了寻找新的高活性、低毒副作用的NE／5一HT重摄取双重抑制作用的新抗抑郁药，本文在已构建 的5-HT和NE药效团模型指导下，对哌嗪取代二芳基脒类化合物的构效关系进行分析，对二芳基哌嗪 基脒类化合物进行结构优化．在碳氮双键的碳原子与其连接的芳环之间插入一个亚甲基(一cH：一)， 设计合成了33个芳基、芳甲基及哌嗪基脒类化合物，通过1HNMR，MS和HRMS对目标化合物的结 构进行了确证．药理活性测定结果表明，大部分化合物具有较强的5-HT重摄取抑制活性，部分化合物 具有一定的NE重摄取抑制活性． 收稿日期：2008-09．16． 基金项目：国家自然科学基金(批准号和北京市自然科学基金(批准号：7062045)资助． 联系人简介：杨光中，男，研究员，博士生导师，从事计算机辅助药物分子设计研究．E-mail：yanggzh@imm．卵．ca 万方数据万方数据 No．5 秦芳等：芳基、芳甲基及哌嗪基脒类化合物……及5一HT和NE重摄取双重抑制活性 939 1实验部分 1．1仪器与试剂 Yanaco-500型显微熔点仪；VarianMercury300型核磁共振仪，TMS为内标；LC／MSDTOF质谱仪 (AgilentTechnologies)；柱层析硅胶为H型(青岛海洋化工厂)． 实验所用试剂均为市售化学纯，并对部分试剂进行了无水处理． 1．2 胺]哌嗪盐酸盐化合物(8a一8p)的合成 取代的苯胺反应，所生成的酰胺再在五氯化磷作用下与哌嗪反应生成目标化合物．合成路线见Scheme 1．所有化合物的理化数据、光谱数据及质谱数据见表1和表2． R。n R-o凡H卫＆oJc。上面稍1上