基于防突变浓度的新型药动学-药效学-突变选择窗同步模型在临床用药上的指导作用.pdfVIP

中国畜牧兽医 2013年第40卷第1期 兽医临床 ·199· 基于防突变浓度的新型药动学一药效学一突变 选择窗同步模型在临床用药上的指导作用 廖雪玲1，张炳旭2。丁焕中2 (1．上海公谊兽药厂，上海201401；2．华南农业大学兽医学院，广东广州510642) 摘要：文章综述了抗菌药药动学／药效学(PK／PD)模型的发展，详细阐述新型药动物学／药效学模型在抑制细菌耐药突变 上的作用，为合理用药及新药研发提供指导，并指出了临床应用所存在的问题。 关键词：药动学／药效学模型；突变选择窗；耐药性；合理用药 中图分类号：$859 文献标识码：A 文章编号：1671—7236(2013)01—0199—04 细菌耐药现象的出现严重制约抗生素的临床应 半衰期(T。，：)、峰浓度(C。。。)来确定合理的给药方 用，目前认为细菌耐药性的形成有2种方式：①敏感 案。因此，基于MIC所建立的PK／PD同步模型抗 菌通过质粒等移动基因(mobilegene)从外部获得 耐药基因；②通过个别细菌自身耐药突变累积，逐 根据这些参数，抗菌药物可分为时间依耐性(包括B 步、渐增地获得耐药性。理论上，对于后者来说，抑 内酰胺类(8一lactam 制耐药突变体繁殖能够中断自身耐药的发展。但事 实上，临床用药在有效治疗疾病的同时，很大程度上 促进了耐药突变亚群选择性富集，导致总体耐药性 大类(Nielsen等，2011)。 快速产生。随着对此问题的深入认识，新型的药动 1．3基于MIC的PK／pD模型的缺陷 用以上参 学一药效学一突变选择窗同步模型被提出。 数指导临床用药，虽能取得较好的疗效，但也带来一 1 基于最小抑茵浓度的药动学／药效学模型 些问题。Zinner等(2003)连续3d给予日常剂量莫 1．1 药动学／药效学同步模型 药动学(pharma—西沙星(moxifloxican)对接种浓度为108CFU／mL cokinetics，PK)重点描述药物在体内的吸收、分布、 的肺炎链球菌(Streptococcuspneumonias)进行治疗， 转化和排泄的经时过程；药效学(pharmacodynam— 并测定细菌敏感性的改变。结果显示，AUC2。／MIC ics，PD)主要阐述药物对机体的作用效果及机制。 在24～47h之间，细菌MIC值升高，说明一定范围内 体外PD模型用于获得单独或联合用药抗菌效果的 定量分析，因而体外PD模型的应用，为建立PK／是促进了耐药突变菌的富集，导致细菌出现耐药。因 PD同步模型提供可能。PK／PD同步模型确定最佳 此，需要新型的PK／PD模型来解决这种问题。 给药方案正成为现代药理学发展的一个新方向 2基于防突变浓度的PK／PD模型 (Gtoede等，2009)。随着计算机在药理学上的运用， 2．1 突变选择窗理论 建立了更加复杂的PK／PD模型，为临床提供更加菌药物存在一个快速筛选耐药突变菌的危险浓度范 优化的治疗方案成为可能。 围，能够引起细菌敏感性降低，表现出耐药性。 1．2模型参数最小抑菌浓度(minimalinhibitory concentration，MIC)是药物发挥药效最重要参数之 酮类结核分枝杆菌(Mycobacterial 一，结合PK参数如药时曲线下面积(AUC)、消除 氟喹诺