2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶甲酰胺合成工艺改进.pdfVIP

维普资讯 第24卷 第6期 贵州大学学报 (自然科学版) Vo1．24No．6 2007年 11月 JournalofGuizhouUniversity(NaturalSciences) NOV．2007 文章编号 1000—5269(2007)06—0622—04 2一氯一N一(2一氯一4一甲基一3一吡啶基) 一 3一一吡啶甲酰胺合成工艺改进 吴 剑，胡德禹，杨 松 (贵州大学精细化工研究开发中心，教育部绿色农药与农业生物工程重点实验室，贵州 贵阳 550025) 摘 要：介绍了以4一甲基一3一氨基一2一氯吡啶 (CAPIC)和 2一氯烟酸合成2一氯一N一(2一氯4．呷基一3一 吡啶基)_3_毗啶甲酰胺的方法，并选择出了最优惠条件，反应最佳投料比为n(4一甲基-3．．氨基一 2一氯吡啶)：n (2一氯烟酸)：n (POC13)：n (Et3N) =1：1：1：1．1，反应温度81℃，反应时间 3．5h，产品收率90．3％，纯度为99．5％。 关键词：2一氯一N一(2一氯4_甲基-3．毗啶基)一3一吡啶甲酰胺 ；合成；最佳反应条件 中图分类号 ：0621．3 文献标识码 ：A 0 引言 2一氯一N一(2一氯-4一甲基一3一吡啶基)-3一吡啶甲酰胺是合成抗爱滋病药物奈伟拉平的关键中间体…，有 关 2一氯一N一(2一氯-4一甲基-3．．吡啶基)一3一吡啶甲酰胺合成工艺，通常的方法 ¨ 是先将2．氯烟酸与二氯亚 砜在回流状态下生成酰氯，然后再与4一甲基一3一氨基_2一氯吡啶在催化剂的作用下反应2天，再使副产物 二酰胺水解而得到 目标产物，但该合成方法存在反应时间长、路线长、中间体2一氯烟酰氯及不稳定、 副产物多、操作复杂、后处理复杂、收率低等缺陷。大大提高了生产成本，针对以上不足，对2一氯一N一 (2一氯-4一甲基-3．．吡啶基)一3一吡啶甲酰胺合成工艺进行了改进，优化了合成反应条件，使产物收率有明显 提高。 1 试验部分 1．1 试剂与仪器 4一甲基一3一氨基-2一氯吡啶 (CAPIC)、2一氯烟酸、1，4一二氧六环、THF、三乙氨、1，2一二氯乙烷、乙 腈、PC13 (重蒸)、POC13 (重蒸)、PC15、二氯亚砜。 VarioIII型元素分析仪 (德国Elementar公司)；Agilent1100高效液相色谱仪 (德国Agilent公司)； IKARETcontrol—viscC磁力搅拌器 (广州仪科实验室技术有限公司)；RE-52AA型旋转蒸发仪 (上海亚 荣生化仪器厂)；XT-4双 目显微熔点测定仪 (北京泰克仪器有限公司)。 1．2 反应原理 O NH2 OH Et3N ， X． Y Cl N X=PCI (重蒸)、POC1 (重薰)、PC15、二氯亚砜 Y=CH2C1、1、4一二氧六环、乙腈、THF、甲苯、1，2一二氯乙烷 1．3 2一氯一N一(2．氯4．甲基3．吡啶基)3-吡啶甲酰胺 将 4一甲基．3一氨基一2一氯吡啶1．4g(10mmo1)、2一氯烟酸1．6g(10mmo1)、三乙胺 1．1g(11mmo1)、溶 收稿 日期：2007—11一O1 资助项 目：贵州省工业攻关项 目 (黔科合2004GGY021)． 作者简介：吴 剑，(1981一)，男，硕士研究生；研究方向：精细有机合成。 胡德禹，(1965一)，女，副研究员，硕士生导师；研究方向：精细化工。E—mail：fee．dyhu@gzu．edu．cn。 维普资讯 第6期 吴剑 等：2-氯一N一(2-氯4·甲基 ·3·吡啶基) ·3一吡啶甲酰胺合成工艺改进 ·623· 剂Y10mL投入在带有温度计、冷凝管的三 口瓶 (50mL)中。搅拌，待固体溶解后，在 20—55℃ 时缓 慢滴加酰化试剂x。约20rain滴加完毕后，加热回流约3．5h。脱溶，析出的白