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有机溶剂残留研究 引言一 “生命是一种彼此依存、相互合作的努力过程。每个人和每种活着的生物都有责任去促进别人和相应生物的生存。一个仅仅为自己而存在的心灵，迫使其他生命减少或衰退，无异略强于它即将死亡的状态；这种心灵不如半死不活的状态，它所表现的品质不及它实际具有的一半潜能。它对自然界和他人的感知是贫乏的，它无法明白其生存要依靠同他人的合作和相互的依存。这个时候，它已经丧了它的生存使命。” 罗恩.哈伯特（美） 引言二“人不是一个岛屿，而是人类整体的一份；每个人都是大陆的一小块，即人类领土的一部分；如果海浪卷走了一块泥土，整个欧洲大陆都会受损；一个海峡也同样受损；您的朋友的庄园也会因此而受损。任何人的死亡都在消伤我自身，因为我包容于人类之中。因此决不要派人打听丧钟为谁而鸣，它为汝而鸣。”－－英国诗人约翰.多恩（1572-1631）献身于非常之秋 目录 一、基本情况 二、国内外主要相关指导原则 三、有机溶剂的分类 四、药物中有机溶剂的引入 五、确定何种溶剂需进行残留量研究的原则 六、质量标准的制订和修订 七、检测方法的建立及方法学验证常见问题分析 八、需要关注的问题 一、基本情况 定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。 研究的性质：杂质研究的范畴 研究的发展： 随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展：各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、具体。 随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低。 二、国内外主要相关指导原则 ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 FDA：Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual Solvents EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则 指导原则 制定依据 在合成药物或赋形剂中产生或使用的有机挥发性化合物，在工艺中不能完全除尽；在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，在工艺中不能完全除尽（不包括作为赋形剂的溶剂和溶剂化物） 制定法目的 药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量 建议使用低毒溶剂 提出一些残留溶剂毒理学上的可接受水平 指导原则范围 原料药、赋形剂或制剂中所余的残留溶剂，对生产和纯化过程中会出现的残留溶剂应进行检查。 选择性地测定制剂中的残留溶剂 从制剂各成分的残留溶剂水平累计 1：高于建议水平的应测定 2：低于建议水平的可不测定 使用第一、二类有机溶剂应测定 三、有机溶剂的分类 分类依据及概念 分类依据：允许日暴露量（permitted daily exposure ,PDE） PDE定义：是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天 PDE计算公式 NOEL×体重调整 PDE＝━━━━━━━━━━━━━━ F1×F2×F3×F4×F5 LOEL：可观察到的最低反应水平 NOEL：无可观察到最高反应水平 F1：为考虑种类之间差异的系数 F2：系数一般为10 F3：为考虑急性毒性研究的可变系数 F4：为用于产生严重毒性情况的系数 F5：为可变系数 表１ 药物制剂中含第一类溶剂的限度 溶剂 浓度限度(ppm) 备注 苯 2 致癌物 四氯化碳 4 毒性及环境公害 1.2－二氯乙烷 5 毒性 1.1－二氯乙烷 8 毒性 1.1.1-三氯乙烷 1500 环境公害 第二类溶剂在药品中应限制，PDE约0.1mg/天，浓度限度约10ppm 表3 第三类低毒性溶剂(在GMP或其他质量要求中有限制要求） 表4 无毒理学数据的其他溶剂（无PDE值） 四、药物中有机溶剂的引入 研究对象：原料药/辅料、制剂 原料药/辅料：合成过程中引入 包括： 作为合成原料或反应溶剂引入 作为反应副产物引入 由其他合成原料或其他溶剂带入 制剂 各种成份（原料药、辅料）带入 制剂制备过程中引入 第一类溶剂 原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用 五、确定