肥厚型心肌病病因学研究进展.pptVIP

肥厚型心肌病病因学研究进展 饶 莉 四川大学华西医院心血管内科 肥厚型心肌病定义 Pathology of hypertrophic cardiomyopathy Echocardiography of hypertrophic cardiomyopathy Four chamber dilatation Varying degrees of interstitial fibrosis and myocyte hypertrophy “Functional” atrioventricular regurgitation is common Normal epicardial coronary arteries 肥厚型心肌病—遗传因素 肥厚型心肌病—遗传因素 肥厚型心肌病—遗传因素 Hypertrophic cardiomyopathy  pathogenesis 肥厚型心肌病与原癌基因 肥厚型心肌病与原癌基因 展 望 * 左心室或者右心室肥厚为特征，常为不对称肥厚并累及室间隔 1995 WHO： 左室肥厚不扩大，并且不能用全身性疾病或其它心脏疾病(如高血压、主动脉瓣狭窄)解释其左室的显著肥厚 2006 AHA: 无导致心肌异常的负荷因素(高血压、瓣膜病)而发生的心室壁增厚或质量增加 2008 ESC: 肥厚型心肌病流行病学 发病率： 0.04-0.4%，约为200/10万 中国人群发病率：约100万 年死亡率： 3-6% 家族发病占总发病：50% 猝死：以35岁以下年轻人尤其运动员为主， 占青年人猝死的1/3 肥厚型心肌病病理类型 ＆ ＆ ＆ ＆  ECG of hypertrophic cardiomyopathy 肥厚型心肌病的临床表现 肥厚型心肌病的预后 annual mortality 3% risk of SCD higher in children and athlete. ＆ ＆ ＆ ＆ ＆ ＆ 遗传因素 原癌基因的表达异常 神经内分泌紊乱 钙调节异常 肥厚型心肌病的病因与发病机制 ＆ ＆ ＆ ＆ 目前发现多数(60％ 一70％)肥厚型心肌病由基因突变所致，大部分突变基因为编码肌小节蛋白基因， 又称“肌小节病” 遗传方式：常染色体显性遗传约占70%，具有明显 的遗传异质性 已发现12个编码心肌肌小节收缩体系相关蛋白的400多种突变参与该病发生 2个非肌小节相关蛋白基因及线粒体基因突变也被报道 ＆ ＆ ＆ Beta-肌球蛋白重链基因 (Chromosome 14q1)是最主要致病基因，约占所有病例的30% 其次，肌球蛋白结合蛋白C（ chromosome 11q1） 第三位肌钙蛋白T（chromosome 1q3） 三种基因的突变占所有病例的50%以上 ＆ Radhakrishnan Ramaraj,Cardiology in Review ,2008,16(4):172-180 毒性多肽学说：由于基因突变而导致 蛋白功能异常 单体型效率不足学说（无效等位基因）： 肌小节蛋白不足 ＆ ＆ 基因突变所致高收缩状态，过度的 压力负荷 肥厚型心肌病—遗传发病机制 基因突变致低收缩状态 肥厚型心肌病病人的心肌细胞中Myc mRNA明显增高 近年来研究：myc、fos、H-ras等原癌基因的异常表达与HCM有重要联系 ＆ ＆ 动物模型研究显示：心肌梗死以及药物刺激所致肥厚的心肌细胞中Myc mRNA明显增高 ＆ 对心肌特异性表达Myc的转基因大鼠研究证实 ：Myc的表达增加能够诱导肥厚型心肌病的发生 HG Lee,et al. PLoS ONE,2009; 6(4):e7172 近30%的病例尚未找到突变，须进一步寻找新的致病基因 ＆ 利用基因突变动物模型，进一步研究相关致病基因的调控以及所涉及的信号通路调节 ＆ ＆ 深入研究不同基因突变与疾病表型、危险分层的关系，有利于进一步指导临床实践 ＆ 其他因素在HCM中的作用及其机制