WHO讨论会抗结核药的质量、GMP和生物等效性中国,嘉兴.pptVIP

World Health Organization 什么是 API? 活性药物成分 (API) 一种药品生产中作为治疗活性组分（成分）的物质或化合物 具有特殊标准的多源药品（仿制药）的销售许可：药物监督管理部门手册（WHO，蓝皮书） 本会议仅针对非生物API 演讲方法 汇总并解释所获得的关于API的信息 （预先研究-案头研究）例如： 各个方面的文献（化学/物理） 药典中的专论 API档案要求 一般准则，第4-9页 CEP API 主文件步骤（Master File Procedure） 一般准则正在修订中 Part 1 关于API的信息 (供API和FPP生产商) 为何需要关于API的信息? 对已公布数据进行系统研究的好处包括： 对API完备的科学的认识，关于 化学方面如立体化学、稳定性 分解 物理方面如溶解度、多态性 光谱测定数据 分析方面 有助于风险管理的科学知识 对药物开发很重要 节省时间/成本 有助于档案汇编、 APIMF … 哪里/如何寻找信息 标准著作 /丛书 /书籍 – 例如： 药物物质和赋形剂（分析）概述 [版本：Florey / Brittain – 32卷] Merck 索引 (结构、性质) 药学原理 (第12版) (“旧” API) 联机检索杂志 例如 国际药学文摘、化学文摘、分析文摘网络 同领域综述性期刊 药典专著 结构立体化学分析（和文献） 药典和其他标准著作中关于API的现有信息举例 下一页的表格中 示出了药典（现行）和标准著作中收录的治疗结核病的API 缩写： Merck Merck 索引 （第14版， 2001） Apr 药物物质和赋形剂分析概述，32卷（有时名字会变） Codex 药典 （第12版，1994） 结核病API：收录情况表 结核病API:收录情况表(续) 来自资料和结构的信息 API为有机物质，其具有独特的化学结构，包括立体化学 这些结构，和固/液态条件，大体上决定了API的化学和物理性质 来自资料和机构的信息利福平 来自资料和结构的信息3-甲酰-利福霉素 来自资料和结构的信息利福平（讨论-1） 氧化 氢醌基 API主要分解（为利福平苯醌） 增强在碱性介质中的溶解性 叔胺 中度易氧化（为N-氧化物）prone towards oxidation (to N-oxide) 增强在酸性介质的溶解性 氧化增强 金属离子 低 pH 来自资料和结构的信息利福平（讨论-2） 水解 腙 (亚胺) 基 水解为 3-甲酰-利福霉素 25-乙酰 (酯) 基 水解为 25-去乙酰基利福平 (很小) 光敏 由于与分子的结合（不饱和） 来自资料和结构的信息利福平（讨论-3） 特殊保存条件? 国际药典： 利福平应保存在 一个密封的容器中 （避免接触空气、水分和氧） （低渗透率容器） 避光 不超过15°C, 或 氮气环境中，不超过30°C （无氧气） 利福平杂质 (TLC) 对照：利福平IntPh 相关物质测定 硅胶 R1 CHCl3/甲醇 : 85/15 日光检测 片剂限度 （见胶囊剂BP） a 利福平检验物质: 20 mg/ml b 苯醌: 0.8 mg/ml (4.0%) c N-氧化物: 0.3 mg/ml (1.5%) d 3-甲酰-利福霉素: 0.1 mg/ml (0.5%) e 利福平: 0.2 mg/ml (1.0%) 来自资料和结构的信息雷米封 小分子 (非常稳定) 基本氨基功能 在逆境条件下（尤其异烟酸联氨）能水解 伯胺- 与醛起化学反应，例如 还原糖/乳糖 3-甲酰-利福霉素 (利福平分解产物) 见介绍: FPPs – 剂型问题? p-氨基水杨酸 弱碱基– 与还原性糖反应? 羧酸和 苯酚基: 酸性 钠盐 (美国药典、英国药典、欧洲药典专著) 脱羧基 专著中m-氨基苯酚的限度检查 (API 片剂) 在碱性介质中比酸性介质中更稳定 肠溶包衣颗粒剂 文献支持形式 档案中的信息应包括 完整的可追溯的参考资料引用, 如: Devani, M.B., Shishoo, C.J., Doshi, K.J. Patel, H.B. Kinetic studies of the interaction between isoniazid and reducing sugars. Journal of Pharmaceutical Sciences, 74, 427-432 (1985) Hassan, M.M.A., Jado, A.I., Zubair, M.U. Aminosalicylic acid. In Florey, K.,