肺癌多药耐药的监测与评价.pdfVIP

山东医药2008年第48卷第45期 ·综述与讲座· 肺癌多药耐药的监测与评价 朱新海，徐萌 广州市暨南大学附属第一医院，广东广州510632 [关键词]肺肿瘤；化疗；多药耐药 [中图分类号]R734．2[文献标识码] A [文章编号]1002-266X 2008 45-0106-03 国内外研究表明多药耐药 MDR 的产生是导致肺癌化浓度降低，从而引起耐药。MRP蛋白除经典的化疗药物排 疗乏效的主要原因，试验研究证实，参与体内外肺癌细胞耐 除泵功能外，尚具有对Caspase依赖的凋亡途径保护的作 药机制主要有多药耐药基因 MDRI 及其编码的细胞膜蛋用，其抗凋亡的机制是MRP使细胞内碱化，诱导Na+和cl一 白P一糖蛋白 P—gp 过表达，多药耐药相关蛋白 MRP 表达 增加，谷胱甘肽解毒酶系统活性增强，拓扑异构酶活性降低 失活状态，从而对Caspase依赖的细胞凋亡具有保护作用。 及结构异常，DNA损伤的修复能力增强等。因此充分了解 耐药机制可为临床肺癌治疗提供决策。 1 P—gP与肺癌多药耐药 迄今，P—gP过表达是研究最广泛而深入的耐药机制。P— 具有与MRP相关的先天性耐药。 gp是由位于第七号染色体上的MDRl基因编码，P—gP蛋白 3拓扑异构酶与肺癌多药耐药 是一种分子量为170kDa的跨膜转运糖蛋白，由1280个氨 DNA拓扑异构酶分为拓扑异构酶1和拓扑异构酶2两 基酸组成，属于转运蛋白ATP结合盒家族，为能量依赖性药 泵，能将疏水亲脂的药物泵出细胞外。P—gP蛋白的过表达会 两种同工酶，分别位于第17和13号染色体上，其是存在于 导致抗癌药物泵出细胞外，使得靶细胞内有效药物浓度降 细胞核基质内的酶蛋白，能切断螺旋状态的DNA双链，改变 低，造成癌细胞对药物耐药。人类P—gP正常情况下在各种 组织均有不同程度的表达，在小细胞肺癌 SCLC ，MDR主 重要作用。PCR技术发现，TopoⅡ基因的点突变可以改变其 要表现为获得性；而在非小细胞肺癌 NSCLC 中则为内源性 特定的氨基酸编码序列，使TopoII发生质或量的改变，直接 表达，其表达程度依次由低到高为腺癌、鳞癌、大细胞癌。 Andrea等¨o发现P—gp基因剔除的细胞转染MDRl后对细胞 而产生耐药。研究表明，肿瘤细胞对诱导凋亡的敏感性与 毒性药物如长春新碱、紫杉醇、阿霉素等的毒性增高，产生机 TopoⅡd、p的表达水平有关，耐药性与Topoll0【、p的低表达 制可能与化疗药物激活肿瘤细胞中MDRl的启动子，通过调 有关。 控的转录和翻译实现MDRl基因过表达有关。P—gP还参与 4谷胱甘肽系统 GSH 与肺癌多药耐药 细胞内酸碱度和离子浓度的调节，P—gp作用的另一种重要发 此系统包括参与GSH代谢循环的一系列因素：GST 现是它通过抑制Caspases活性，引起广泛的抗凋亡作用，为 肿瘤耐药与凋亡耐受之间在分子水平建立起了有机的联系。 1一谷氨酸半胱氨酸合成酶 。目前有关GSH系统参与耐药 Inoue等¨o发现P—gP阳性可作为肺腺癌对顺铂 DDP 耐药 性增高的预警因子。因此，通过阻断或下调P—gP的过度表 达，是从根本上消除介导MDR因素的策略之一。 2 MDR相关蛋白1 MRPl 与肺癌多药耐药 药；GSH、GST增多及活性升高主要与烷化剂、铂类耐药有 531 MRPl是分子量为190kDa的跨膜转运糖蛋白，由1