丙型肝炎病毒抗病毒治疗最新综述BMJ.doc

BMJ：丙型肝炎抗病毒治疗最新综述 丙型肝炎病毒（HCV）感染一个重要的全球健康问题。多数患者感染 HCV 后发展为慢性感染，导致肝硬化和肝细胞癌发生的风险升高。 尽管存在毒性大、持续病毒学应答率低等问题，干扰素联合利巴韦林仍是目前治疗丙型肝炎的主要方法。新的直接抗病毒药物已经出现，其主要设计是特异性抑制三个病毒蛋白（NS3/4A 蛋白酶、NS5A 蛋白和 NS5BRNA 以来的 RNA 多聚酶）。 NS3/4A 抑制剂 Simeprevir 和 NS5B 抑制剂 Sofosbuvir 已于近期获批上市，它们可以缩短抗病毒治疗的时间、提高应答率，更重要的是对部分基因型可实现无干扰素的治疗。 一些其他的新的直接抗病毒药物在临床研究中展现出诱人前景，有望在近期获得批准。这些药物在无干扰素的短期疗程中联合使用，持续病毒学应答率高（95%），且毒性相对较小。 对于从前难治性患者，包括肝硬化、HIV 共同感染及接受肝移植的患者，这些方案也能够成功实现病毒学应答。高昂的价格或许是这些药物在世界范围内普及所面对的最大挑战。 本文就丙型肝炎抗病毒治疗最新进展作一综述，发表在 2014 年 7 月的 BMJ 上，现将主要内容编译如下。 概述 随着新的直接抗病毒药物的不断涌现，丙型肝炎的治疗方案正在经历自发现该病毒 25 年来最大的变化。将这些新药品以不同方式联用的新数据无一例外展示了相当高的持续病毒学应答率，这在从前是不可想象的。 因此即便是这个领域的工作者，也很难及时掌握当前或者未来 12-18 个月内治疗选择。更新的抗病毒药物近期在美国和欧洲已经获批，几项极具前景的三期临床试验结果也于近期发表。目前正是时候总结当前 HCV 治疗的概况，并对未来几年 HCV 治疗的蓝图进行展望。 在本文中，我们将简要综述 HCV 感染的自然史和生命周期，综述直接抗病毒药物的作用机制，比较几项主要临床试验的结果，并从目前可用的治疗选择中做出推荐。我们还将讨论这些新药的局限性，并强调需要投入更多研究的领域。 这里呈现的大部分数据来自随机对照试验，我们尽可能的依据大型、三期临床试验进行推荐。由于这方面进展迅速，在本综述中呈现的部分数据尚未发表。 发病率和流行率 HCV 是一个正义单链 RNA 病毒，最早记录于 1989 年，影响到全球 1.8 亿多人口。这相当于全球人口的 3%，其中中亚、东亚、北非及中东为高流行地区（3.5%），南亚、东南亚、撒哈拉以南非洲、中美、南美、澳大利亚及欧洲为中流行地区。 很多患者感染后并不自知，例如在美国，预计仅有一半的 HCV 感染者接受了检测并得到诊断。因为大多数 HCV 感染无明显临床症状，估计其发病率存在困难。 HCV 的生命周期和自然史 HCV 通过暴露于血制品（包括静脉吸毒）、性接触、垂直传播（母婴传播）感染。感染后仅有 20% 患者呈有临床症状的急性肝炎经过，其中约 85% 将发展为慢性感染（定义为感染后 6 个月可检测到病毒）。 HCV 慢性感染与肝脏炎症进展、肝纤维化或肝硬化及发生肝细胞癌的风险增加相关。当与 HIV 共同感染、酒精摄入过度、或存在肝脏脂肪变性时肝脏炎症更加严重，进展为肝硬化或肝细胞癌的速度更快。 HCV 特异性感染肝细胞，通过内吞作用进入肝细胞（图 1）。进入细胞后，其 9.6kb 的病毒基因组在胞浆内转录为一个单链多肽，随后被剪切成 10 个病毒蛋白，包括 3 个结构蛋白和 7 个非结构蛋白（图 2）。很多非结构蛋白是新的“直接抗病毒药物”的靶点（图 2）。 图 1 丙型肝炎病毒（HCV）的生命周期。HCV 与肝细胞上的共同受体相互作用，介导了内吞作用，随后病毒与内质网融合，病毒 RNA 脱壳。该 RNA 经宿主和通体翻译成多蛋白，再被宿主和病毒编码的蛋白酶断裂成 10 个结构和非结构蛋白。非结构蛋白在源自内质网的“膜型网状物”上形成一个复制复合物，进行 HCV RNA 的复制。随后在高尔基体与病毒结构蛋白组装成为有感染性的病毒颗粒，排出细胞。 图 2：HCV 的基因组、蛋白产物和抑制剂。HCV 基因组编码 3 个结构蛋白和 7 个非结构蛋白。红色标记的是结构蛋白。直接抗病毒药物可以抑制三个主要的非结构蛋白—NS3/4A 蛋白酶，NS5A 蛋白和 NS5BRNA 以来的 RNA 多聚酶。黑色列出了已用于临床或正在研究中的直接抗病毒药物，其中 FDA 获批的药物加粗显示。 RNA 的复制在内质网完成，利用正义链 RNA 合成一个反义链 RNA 的中间体，再以后者为模板合成新的病毒颗粒的正义链 RNA。病毒颗粒在高尔基体加工成熟，可能通过排出极低密度脂蛋白相同的机制转运出肝细胞。 影响治疗应答的病毒因素：基因型 HCV 有 7 个基因型（GT；从前称为进化树）。GT1-4 在临床中最常见，而 GT7