间尼索地平在Beagle犬和恒河猴体内药代动力学及毒代动力学研究.pdf

中文摘要 间尼赛地平在Beagle犬和恒河猴体内药代动力学及毒代动力学 研究 摘 要 间尼索地平化学名称：l，4一二氢一2，6一二甲基一4．(3一硝基苯基)一3，5一毗 啶二羧酸甲酯异丁酯，为尼索地平的同分异构体，系河北医科大学药学院 合成的新分子实体药物。通过结构改造，间尼索地平对光稳定性明显改善。 大量药效学研究已经表明，间尼索地平具有与尼索地平相似的药理作用， 且其对血管选择性高，对动脉收缩的抑制作用强，降压作用持续时间长， 而对心肌的负性变力作用弱，在多方面优于尼索地平，展现出其有望成为 一个更理想的抗高血压一类新药的光辉前景。但目前对其药代动力学研究 资料尚少，仅在大鼠和家兔进行了一般药动学研究。 旨在进一步研究恒河猴及Beagle犬静脉注射问尼索地平后体内药代动力 学行为，并对Beagle犬口服大剂量问尼索地平后体内的毒代动力学特征 进行探讨。 第一部分 恒河猴静脉注射间尼索地平体内药代动力学研究 目的：建立恒河猴血浆中问尼索地平的HPLC测定方法，研究静脉 注射给药后问尼索地平在恒河猴体内的药代动力学特征。 方法：(1)给药方法及血浆样品采集：恒河猴15只，随机分为低、 中、高三个剂量组，分别静脉注射0．2 mg／埯，O．4mgmg和o．6mg／b间 尼索地平注射液，给药后不同时间取血浆样品，一40℃低温保存。(2)血 浆样品处理：吸取血浆1．0ml，加入含内标的甲醇溶液及lmol／L的NaOH 溶液混匀，提取液(乙醚：正己烷=1：1v／v)提取，离心，氮气吹干后以 60 mm，10 um)，柱温30℃，流动相甲醇一水(63：37)，流速1．oml／min，检 测波长236nm，进样量20 Hl，尼莫地平为内标。(4)最低检测限的确定： 用倍比稀释法确定最低检测限。(5)标准曲线的制备：配制1，75，3．5，7， 中文摘要 理方法处理后进样。以间尼索地平与内标的峰面积比值(Y)对血浆药物 的间尼索地平血浆样品，按血浆样品处理方法处理并进样，间尼索地平峰 面积与等量问尼索地平甲醇溶液直接进样的峰面积比值即问尼索地平的 提取回收率；内标峰面积与等量内标甲醇溶液直接进样的峰面积比值即内 标提取回收率；根据标准曲线方程计算的测得浓度与理论浓度的比值即方 样品，分别于一日内不同时间处理并测定，计算日内精密度；于1，2，3， 5，7曰处理并测定，计算日间精密度。(8)稳定性：56“∥L的问尼索地 平血浆样品处理后，分别于0，2，4，6，8h和l，3，5，7日进样测定， 考察处理样品稳定性；56岭／L的问尼索地平血浆样品即刻处理并测定或 低温保存45日后处理并测定，考察血浆样I吊低温保存稳定性；56“g／L的 间尼索地平血浆样品即刻处理或反复冻融3次后处理，分别测定，考察血 浆样品反复冻融稳定性。(9)药代动力学分析：恒河猴血浆样品按血浆样 品处理方法处理并测定，根据标准曲线方程计算血浆药物浓度，用3P97 药代动力学软件进行自动拟合药代动力学模型，计算药代动力学参数，拟 和药代动力学方程。 min 结果：(1)间尼索地平与内标峰分离良好，其保留时问分别为22．5 和13．7min，血浆中内源性杂质不干扰测定。(2)标准曲线方程：Y ¨g／L。最低检测浓度1．2¨班。(3)回收率：低、中、高三种不同浓度的 平血浆样品低温放置45日或反复冻融三次对测定无影响；血浆样品处理 后放置7日性质稳定，RsD为2．66％。(6)药代动力学特性：恒河猴静 脉注射0．2m∥起，0．4mg／埏和0．6mg／l(g间尼索地平注射液后，药代动 h， 力学行为均符合静脉注射二室模型，权重为1／c；T1／2。分别为O．15±0．08 中文摘要 0．14±0．08 O．11±0．0l