Fabry病的临床.docVIP

Fabry病的临床、病理、生化和基因改变 Fabry 病是一个性连锁遗传的溶酶体α-半乳糖苷酶缺乏性疾病。主要临床特点是出现发作性的肢体疼痛和皮肤血管角质瘤，在疾病的后期常出现肾脏、心脏和脑血管的损害。其诊断主要依靠生化检查发现α-半乳糖苷酶活性下降以及病理检查发现细胞内嗜锇性板层样或髓样小体。根据我们对国内两个家族患者的观察发现，典型病人由于以下肢发作性烧灼样疼痛为主要临床表现而常被误诊为血管炎或风湿病，而女性患者由于多表现为肾脏单一器官的损害，在临床上只有在肾脏活检后才能诊断此病。为此本文对Fabry 病的临床和病理特点简要介绍如下。 1、发病机制： 此病属于性连锁遗传，致病基因定位在Xq22，该基因编码蛋白为a-半乳糖苷酶，其功能是从神经酰胺三己糖苷末端分离半乳糖。目前已经在此基因区内发现了150个基因突变，其中错义点突变75%，基因缺失占15%，多数家族表现为个体基因突变。基因的改变导致典型男性患者血浆a-半乳糖苷酶的活性近乎消失，只保留1%-17%的酶活性，从而引起神经酰胺三己糖苷不能分解而聚集在中枢神经系统、周围神经系统神经节、心脏和肾脏的各种细胞内，其中主要沉积在血管壁细胞。如果残余酶活性高，特别是女性患者，一般无症状或仅出现心脏或肾脏的单一器官损害。 2、临床特征: 此病多为性连锁隐性遗传，最近有人以为也存在显性遗传模式[5]，多数为男性发病，发病年龄在儿童晚期或青少年早期，发病率为 1/366,000 男性，出生患病率为1/100,000。典型患者的临床症状出现早且受累器官广泛，包括下列几方面：①多发性周围神经病；②中枢神经系统损害；③皮肤损害；④眼部症状；⑤肾脏衰竭；⑥心血管病变；⑦胃肠道症状；⑧其他系统损害的表现。 2．1 多发性周围神经病 首发症状表现为发作性烧灼样疼痛，发病年龄在10岁，疼痛出现在77%的病人，一般出现在手、脚和腹部等，以指趾端为主，下肢明显。可因温度变化或活动而加重，我们发现的一个家族患者存在严重的下肢肌肉触痛。严重的周期发作性刺痛和烧灼样疼痛一般持续数分钟到数周。其中慢性病程占89%。90%的病人终生存在这种疼痛，但随时间的延长而逐渐减轻。诱发因素包括发热、天气变暖、运动、紧张和饮酒。此外在60%的病人存在疲乏无力。部分病人出现感觉缺失，主要是寒冷感觉丧失，在疾病后期出现肾脏衰竭的患者由于大神经纤维受累及，可以出现各种感觉异常。自主神经系统损害还导致少汗和阳痿。 尽管疼痛症状可以出现在儿童期，但是神经系统查体和电生理检查在疾病早期常没有明显的阳性发现，为诊断周围神经病造成困难，这可能是由于疼痛发作与自主神经功能紊乱有关，植物神经损害导致患者对温度改变的敏感度增加，所以小口径传入神经纤维损害是疼痛发作的形态学基础，目前临床应用的神经电生理检查技术还很难发现小纤维异常导致的电生理变化。 2．2 中枢神经系统损害： 此病血栓形成的机率显著升高。24%的病人合并出现脑卒中，卒中的发病年龄平均在40岁左右。主要由于脑表浅的血管出现血凝块或栓塞所致，颈内动脉系统和椎基底动脉系统出现血栓形成的机会相同或后者略多。血管超声检查可以发现脑内大血管的血流速度明显加快。18%的病人逐渐出现血管性痴呆。个别病人因为脑血管过度扩张导致出血性卒中。此外78%的病人出现感觉神经性耳聋，部分病人出现高频耳鸣以及被动和压抑等人格改变。 2．3 皮肤改变： 血管角质瘤是本病常见的早期表现，也是此病的皮肤损害特点，见于90%的病人。出现皮肤血管角质瘤的年龄平均17岁，通常位于脐周、阴囊、腹股沟和臀部，双侧对称，也可以出现在甲床下、口腔粘膜和结膜等部位，呈小点状红黑色的毛细血管扩张团，伴随表皮细胞增殖。出生时可以出现脐带皮疹，属静脉突起形成，有出血倾向。此外在腹部和骶部还存在紫红斑以及面颊部淡红色网状毛细血管扩张。许多患者出现排汗障碍，其原因除自主神经功能障碍外，还和溶酶体内的异常沉积物直接导致汗腺细胞损伤以及供应汗腺的血管狭窄造成的缺血性改变有关。 2．4 眼部表现： 出现角膜浑浊、白内障和晶体后移。角膜营养不良是本病常见的眼部改变，与沉积物出现在眼部有关。视网膜出现缺血改变和血管迂曲也常常可以看到。 2．5 肾脏损害： 早期由于肾脏Henle袢和远端肾小管上皮细胞损害，导致浓缩功能下降，近端肾小管功能障碍则表现为氨基酸尿、糖尿和肾小管酸中毒，肾小管性和肾小球性蛋白尿均有报道。晚期出现肾功能不全，见于26%的男性患者，多发生于40-50岁，平均在肾损害10年后进展到终末期而需要透析或肾移植。