2011.04.1 日本对国际多中心临床试验的基本监管理念.doc

2011.04.16 日本对国际多中心临床试验的基本监管理念爽 王涛 杨进波 /dzkw.do?method=largePageid=312086 Drug Lag－－本国新药上市时间比其它国家迟数年。 民族性要素－－还包括医疗现状的差异等。 PMDA－－Pharmaceuticals and Medical Devices Agency。 PMDA对IMCT的当面咨询预约申请有优待。 在日本做IMCT必须能接受GCP实地调查、做亚组分析、考虑差异对试验结果的影响。至少要做1期（健康志愿者/患者单次给药的PK和安全性），除非可判断安全性和推荐剂量（但应做PK与疗效的关联性研究/临床药理学研究）。2期剂量探索阶段应入组日本患者确定民族间用量差异，除非PK和PD有相关性。 在日本做IMCT须收集所有地区的所有主要评价终点并讨论地区差异，尽可能统一AE的收集和评价方法；计算样本量时未必需要确保在日本亚组中有统计学显著差异的把握度。应根据site数量、试验规模、对象疾病、整体样本量和日本人比例等决定（可咨询PDMA）；主要评价指标未在本国得到确认时尽可能早期在国内进行先导性临床试验，并实施针对统一评价方法的研究计划；国外只设安慰剂对照组时原则上不需另设阳性药对照；使用阳性对照药时若没有在国内获批，只要在国外是标准治疗药并收载于指导原则就可以用（跟中国不同），但要探讨安全性；联合用药/联合疗法一般与国外相同，当很难统一各地区的用法用量时可容许最小限度的差异（应保持每个患者的用法用量恒定）。 日本欢迎IMCT，尤其是对罕见病/以生存率为终点/入组患者数千等IMCT。 2011.04.17 适应性临床试验设计若干问题的探讨杨进波 /dzkw.do?method=largePageid=3036 适应性设计（adaptive design）：试验开始后依据前期试验所得的部分结果调整后续试验方案（前提是不破坏试验的整体性和有效性），更正以前的不合理假设。跟期中分析和成组序贯研究（group sequential trial methods）既有联系又有区别。 适应性设计可调整样本量、Treatment arms、剂量、试验对象、受试者比例分配、入/排标准、统计方法、试验终点等（但要确保第Ⅰ类错误在可控/可接受范围内）。目前最多的是调整样本量。举例：①期中分析的方差远大于期望值，计划的样本量被低估，导致第Ⅱ类错误加大。—重新估算样本量。② 疗效在某一亚组非常突出而在另一亚组并未表现。—调整入组方案。③期中分析提示疗效出现的时间与预想的不同。—调整疗效指标和疗程等。④新的guidance建议采用不同的试验终点。—调整终点指标。 存在的问题：操作的偏倚、假阳性率（可能导致第Ⅰ类错误增大，表现出并不存在的治疗效果）、样本量重估导致人群变化（可能会忽略随机和同期对照的重要性）。 中国实际已有应用（尽管可能是无意识的），但很多技术问题（尤其是统计学方法）尚未解决，尚不宜大规模应用（FDA目前不批准一个以上的适应性调整方案）。设计有效的临床试验时应留有余地。 2011.04.18 上市前药物临床安全性评价与风险评估（四）--临床试验安全性数据的管理及评价杨焕 /dzkw.do?method=largePageid=2379 药物上市前ADR监测的特点：较易归因；任何剂量下出现（区别于WHO对上市后ADR的定义－－正常用法用量下出现 ）；ADR/AE 关联性评价较容易；发生率较低或迟发的ADR难以观察到；更强调对个例严重且非预期ADR的快速报告和评价。 不良事件：Adverse Event/Adverse Experience（AE）：未必与药物有因果关系。不良反应：Adverse Drug Reaction （ADR）：与剂量相关（ICH)/按规定剂量正常应用（GCP）/正常用法用量下出现（WHO）、有害、非预期。药物反应：responses to a medicinal products（ICH）：不能排除与药物的相关性。 副作用：side effect：也包括有利作用，≠ADR或AE。 未预期的药物不良反应：Unexpected ADR：同药物已有信息不一致。严重不良反应（ICH）：任何剂量下出现、非预期、导致死亡/危及生命/住院或延长住院时间/造成永久性或显著性残废或功能丧失/先天性畸形/出生缺陷。 快速报告：单例严重非预期AE/ADR；严重的预期药物ADR发生率增加且被认为有重要临床意义；对患者有重要危害；近期完成的动物试验中安全性研究有重要发现。研发中的新药≤7天，研发中和上市后≤15天（ICH要求，日本不完全相同）。我国24h内报告申请人、SFDA和EC。常用CIOMSI英文表格。 研发