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氧化低密度脂蛋白致动脉粥样硬化的研究 2014年06月16日14:12来源：中华医学信息导报 窗体顶端 调查研究表明，血脂异常、年龄、肥胖、高血压、糖尿病、吸烟和高同型半胱氨酸血症等一系列致病危险因素在动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）的发生、发展过程中起着重要作用。近来血脂异常中氧化低密度脂蛋(oxidized low-density lipoprotein,OX-LDL)致AS的作用越来越受到关注，许多研究提示OX-LDL作为一个独立的危险因素在AS的发生和发展中起着重要的作用。其中，OX-LDL通过结合凝集素样OX-LDL受体（lectin-like OX-LDL receptor-1，LOX-1）而引发的一系列生物效应尤其具有代表性，笔者就OX-LDL致AS的可能机制做一综述。 1 OX-LDL的生物化学特性 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　氧化低密度脂蛋白由血浆低密度脂蛋白（low-density lipoprotein,LDL）氧化修饰而成。在活的有机体内，参与氧化修饰的酶包括尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、脂加氧酶、髓过氧化物酶及线粒体电子传递系统等，同时内皮细胞、平滑肌细胞、单核-巨噬细胞、中性粒细胞、纤维母细胞等细胞也参与这一氧化修饰过程。在体外适宜的培养基内，LDL可经5-10μMCu2+孵化8-16h修饰形成OX-LDL。在正常人体，OX-LDL与巨噬细胞及血管内皮细胞表面的清道夫受体（scavenger receptor,SR）结合后被清除；在血脂异常情况下，增高的脂蛋白对动脉内膜产生功能型损伤，使内皮细胞和白细胞表面特性发生变化，单核细胞对动脉内皮的黏附力增加并通过趋化吸引更多单核细胞进入内膜，这些单核细胞在内膜转化成有清道夫作用的巨噬细胞，吞噬脂质，使得OX-LDL在内皮下大量沉积。沉积的OX-LDL中一系列的氧化产物通过促进内皮细胞粘附分子的分泌和特异性的化学趋化因子的释放引起单核细胞、淋巴细胞或血小板与内皮的粘附以及单核细胞-巨噬细胞在动脉内膜的聚集。沉积的OX-LDL也能促进血管平滑肌细胞的增殖、引起平滑肌细胞分泌大量的纤维蛋白以形成粥样斑块的纤维帽。 2 OX-LDL致AS的临床和实验室证据 近来大量的基础及临床研究资料证明OX-LDL引发的一系列病理生理改变是导致AS形成的关键,与AS患者病情严重程度密切相关。凝集素样OX-LDL受体是第一个被确定的参与内皮细胞功能失调、平滑肌细胞凋亡以及巨噬细胞泡沫化的关键受体被Sawamura等于1997年首次在牛内皮细胞上发现，LOX-1属于E类清道夫家族成员，在AS发生发展过程中起着重要的作用。在研究中发现LOX-1可通过上调血管内转录基因促进细胞间黏附分子-1、血管细胞间黏附分子-1的产生而诱导巨噬细胞聚集。另外，徐晓萍等研究者也发现OX-LDL诱导清道夫受体CD36（SR-B）表达上调引起内皮损伤、促进AS斑块形成。有研究者发现，通过建立CD36缺陷大鼠动物模型发现其AS斑块体积缩小。Li等☆研究发现，细胞中P-选择素、E-选择素以及ICAM-1、VCAM-1的基因和蛋白表达显著增加可能与OX-LDL结合LOX-1导致NF-κB激活,进而调节生物转录与生物合成有关。内皮细胞在OX-LDL的刺激下可以分泌特定趋化因子特异地作用于单核细胞并使之黏附于受损的内膜，诱导其迁入内皮下间隙，加剧内皮细胞的损伤。另一方面，大量临床研究证实降脂类药物,如：他汀类及中药复方,能够降低OX-LDL含量,延缓AS的发生、发展。综上所述，大量临床和实验室证据证明,OX-LDL在AS的发生、发展中起着重要的作用。 3 OX-LDL致AS的可能机制 3.1 OX-LDL与血管内皮细胞功能受损 OX-LDL可以通过释放溶血卵磷脂改变内皮细胞对正常血压调节因子的反应,使其对一些舒血管因子刺激的反应下降；Chen等通过建立ApoE-/-小鼠模型发现体内给予抗LOX-1抗体以及NADPH氧化酶（NADPH oxidase，Nox）抑制剂apocylin或DPI可恢复其冠脉血管内皮依赖性血管舒张，由此可见OX-LDL导致内皮依赖性冠脉舒张与功能紊乱可能由LOX-1和Nox介导。OX-LDL自身含有的脂质过氧化物可诱导血管内皮细胞、平滑肌细胞坏死,引起炎性反应并增强动脉壁对脂蛋白的通透性,容易引起脂蛋白在血管壁的沉积；OX-LDL与内皮细胞上的LOX-1结合后使得内皮细胞活化并释放活性氧、激活NF-kB，造成内皮细胞依赖的舒血管功能降低，内皮细胞凋亡坏死。这些作用进一步加剧了血管内皮的损伤，在AS早期内皮功能受损中发挥了重要作用。 3.2 OX-LDL的氧化应激作用 OX-LDL通过抑制一氧化氮（nit