恶性肿瘤靶向给药的临床应用_医学论文.docVIP

恶性肿瘤靶向给药的临床应用_医学论文 恶性肿瘤靶向给药的临床应用_医学论文 【关键词】恶性肿瘤靶向给药综述 0引言 恶性肿瘤靶向给药是指利用具有一定肿瘤靶向性的导向分子（载体）携带治疗肿瘤的药物，在肿瘤局部选择性杀伤肿瘤细胞（及转移的肿瘤细胞），以避免药物的全身毒副作用，提高疗效的一种治疗方法［1］.由于抗癌药物在杀伤肿瘤细胞的同时也杀伤正常细胞，增加了全身的毒副作用.因此，近几年来，对恶性肿瘤靶向治疗的研究突飞猛进，发展了人源性抗HER2mAb、依西美坦、放射性核素、毒素等靶向释药系统，改变了药物在肿瘤组织与非肿瘤组织的分布，使体内蓄积毒性减小.本文旨在综述一些恶性肿瘤靶向给药的新进展. 1乳腺癌 1.1人源性抗HER2mAb曲妥珠mAb（商品名：Herceptin赫赛汀）是第一个针对人表皮生长因子受体(HER2)阳性转移性乳腺癌进行癌基因靶向治疗的药物.HER2是由原癌基因编码的HER2受体，20%~30%的乳腺癌患者过度表达HER2受体，这是由于HER2基因扩增引起HER2基因转录的增加，导致HER2mRNA水平提高和细胞表面HER2受体合成的持续增加及过度表达.HER2阳性状态与乳腺癌预后差相关，提示HER2阳性状态可能是发病机制的一个重要因素.因此，HER2受体可作为一个重要的新治疗靶点.曲妥珠mAb作为一种靶向性基因治疗药物，治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者取得了可观的临床疗效，大大超过了那些传统的细胞毒化疗药物［2］. 1.2依西美坦为第三代甾体类芳香花酶抑制剂，临床上主要用于绝经后妇女晚期乳腺癌的治疗.作用机制为与芳香化酶的底物结合位点不可逆的结合，使芳香化酶失活从而降低血浆中雌激素水平［3］. 1.3放射性核素利用放射性核素发出的β或γ射线与mAb结合，利用其导向性在局部杀死肿瘤细胞.如用131I标记的mAb（BW495/36）治疗荷人乳腺导管癌裸鼠，表明其局部的放射性浓集、摄取及临床肿瘤体积缩小等作用均较单纯的mAb及131I标记的非特异性抗体更强，标记的CEAAb向乳腺癌中浓集，另外运用153SmEDTMP等治疗乳腺癌骨转移也有一些相关的报道.但许多因素可影响疗效，如核素本身的核性质、与抗体相连的方式等.由于乳腺癌是浅表肿瘤，外放射方便，靶向核素的意义主要是转移灶的治疗. 1.4化疗药物许多化疗药物主要是针对具有旺盛增殖特性的肿瘤细胞，因此，其本身有一定的靶向性，但杀灭肿瘤细胞的剂量要求太大，其毒副作用也太大，因而将其与mAb以不同方式结合，如利用交联剂以共价键如脂质体为载体再与mAb结合可以减少对非靶组织的毒副作用，提高疗效.如紫杉醇脂质体，紫杉醇是一种二萜类化合物，系癌细胞微管抑制剂.常规剂量由于加入氧化蓖麻油和乙醇的混合物作为赋形剂，其中蓖麻油会引起过敏反应，而紫杉醇脂质体则可避免变态反应的发生.多中心随机实验报道［4］，紫杉醇脂质体同阿霉素联合治疗进展期乳腺癌有效率高，且严重的过敏反应发生率降低. 1.5毒素常用者有植物毒素如蓖麻毒素、皂甙；细菌毒素如假单孢菌外毒素（PE）、白喉外毒素（DT），它们以不同方式阻碍细胞蛋白的合成，当用化学方法或基因重组技术结合于mAb或其片段时，即具有了靶向性，特别是基因重组产物IT，因其具有分子量小、易于穿透肿瘤组织、内化快等优点，运用很广泛，有些已运用于临床.Siegall等［5］构建了单链融合蛋白BR96sFvPE40，经各种体内外分析研究表明，其治疗剂量可以有效缓解用人乳细胞株H3396制备的荷瘤裸鼠模型的移植瘤生长，且毒副作用小. 1.6酶前药治疗某些化疗药物前体常为无活性形式，毒副作用很小，当经相应酶活化后，转变为有杀伤作用的活性药物，特异性抗体和相应的酶及前体药物以不同方式组合，并用于肿瘤的靶向治疗，根据组建方法不同有抗体介导酶前药治疗、病毒或基因介导的酶前药治疗.可望用于乳腺癌治疗的如5FC在CDase作用下转化为5FU，后者具有抗癌毒性［6］. 2胃癌 磁性抗癌药物导向疗法是靶向治疗恶性肿瘤的一种新途径，属于第四代靶向给药系统.将具有磁性的含铁粒子与抗肿瘤药物共同包入白蛋白或其他高分子物中，制成具有可磁化性载有抗肿瘤药物的微球体，在体外磁场作用下，引导抗肿瘤药物在体内肿瘤区滞留定位［7］.磁性药物微球对肿瘤细胞的选择性强，毒副作用低，疗效高.采用阿霉素磁性微球靶向给药治疗胃癌取得了良好的疗效.王平康等［8］报道了磁性载药微球治疗消化系统恶性肿瘤的临床研究，用每克含平阳霉素4mg，甲氨喋呤5mg，阿霉素2mg，丝裂霉素0.5mg的磁微球对58例不同类型的食管癌、口腔癌、舌癌、直肠癌进行了治疗.结果显示完全缓解22.4%,部分缓解67.2%,无效10.3%,总有效率89.7%.磁性微球具有制作