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验证汇总教材 QA 冯涛 2011.05.09 目录 前言 通用原则 难点分析 一、前言 现状 编辑本教材的意义 减少验证方案审核时的分歧 提高工作效率 经验的传承 实现验证水平共同进步 和谐，合作 二、通用原则 审批 可行性报告不需要QA审批，但需要报告起草者及其主管签字。 一般进行COR预审批时应递交可行性报告和验证方案。 验证方案必须审批后才能实施验证，否则验证结果视为无效。部分验证项目的数据可以引用可行性报告数据，但应该在方案中说明。 所有的验证项目完成后进行报告审批。 案例： XXX产品reagent备份，55度加速试验要2011年2月结束，但1月14日就拿来批准了 更改目的 案例 更改目的Optimize the sample pad solution to improve the migration and make background cleaner 验证项目如下 Analytical sensitivity Precision study Dose Hook Interfering Substances Reading time flex Temperature flex Clinical Study Accelerated Stability Study 批次要求 物料验证要3批物料，工艺验证要生产3批产品。 来源：21CFR 820 820.3 definition （z） Validation means confirmation by examination and provision of objective evidence that the particular requirements for a specific intended use can be consistently fulfilled. 如果进行一批，检查员会认为验证结果是occasionally，不能满足consistently 要求。 代表产品选择 当我们以产品功能性结果作为验证判定标准时，从上百种产品中选择几个产品作为代表确实相当困难。 经过长期的实践我们可以遵循以下原则，见下页表格内容有待持续改进完善。 代表产品选择 取样方案的设定和取样代表性 理论上取样量越大，样本有效性越强，但成本越高，我们要平衡样本有效性和成本这一对矛盾。统计理论可以解决，前提是实验者应了解验证的目标并将其量化。具体可见培训教材《取样方案的代表性研究》 通常我们要求有效性95%，也就是95%的把握认为预期目标已经达到，剩余5%的风险来自抽样偶然误差，属于统计中小概率事件，可接受。 样本有效性示意图 在同一个标准下，3个不同取样方案有效性比较 样本有效性案例 干燥剂验证中加热失重项目的评估。 要求：加热失重标准为4.0% 取样方案分别为5，10，15 计算后平均值和标准差相同分别为X=3.8%，S=0.4 样本有效性案例 干燥剂加热失重样本有效性比较 放行标准 令人纠结的描述——没有显著性差异（No Significance Difference ） 这是一个统计学名称。它是统计学（Statistics）上对数据差异性的评价。当数据之间具有了显著性差异，就说明参与比对的数据不是来自于同一总体（Population），而是来自于具有差异的两个不同总体 。 适用的方法：统计学中各类假设检验。 若没有适用的统计方法，验证实施者应在方案中给出评判差异显著的标准和方法，并说明其有效性。 难点 变更申请单PART B中12个验证项目。 矛盾：在验证方案中做哪些项目？ 难点 1、Equivalence testing with clinical samples （known positives and negatives）目的：评价更改对产品临床表现的影响，是否会增加假阴性和假阳性风险。 不做该项目的理由，从理论上说明更改不会影响产品的临床表现。 难点 2、Cross-reactivity studies with related analytes 3、Testing with interference panel 不做该项目的理由，从反映原理上解释变更的物料不影响交叉或干扰反应结果。交叉、干扰反应是抗原抗体的一种非特异性现象，因此不涉及抗原抗体的变更一般都可以不做这2项实验。 难点 4、Analytical sensitivity 基本都要做，甚至是不涉及试剂条的变更。 干燥剂，模板等 难点 5、Precision study (day to day; lot to lot; operator to operator). 从设置该