第七章遗传毒性及其评价.ppt

二、DNA损伤的修复 (一)直接修复 1. 光复活 二、DNA损伤的修复 (一)直接修复 2. “适应性”反应 二、DNA损伤的修复 (二)切除修复 核苷酸切除修复 二、DNA损伤的修复 (二)切除修复 2. 碱基切除修复 二、DNA损伤的修复 (三)错配修复 遗传毒性的形成机制 它始于解螺旋酶，打开受损的DNA双链。 在内切酶作用下，如大肠杆菌的uvr ABC 切除核苷酸酶，除去含有受损的寡核苷酸链，在真核生物留下27~29个核苷酸长度的间隙，在细菌留下12~13个核苷酸长度的间隙。 在修复聚合酶如大肠杆菌DNA聚合酶Ⅰ作用下，以对应的DNA链为模板，合成新DNA链，填补留下的间隙。 最后，由DNA连接酶封闭，恢复原有的DNA序列。 核苷酸切除是所有生物体内最常见的修复机制。 遗传毒性的形成机制 由DNA糖基酶作用于受损的DNA，该酶可识别异常的碱基。 通过切断碱基与脱氧核糖连接的键，使受损的碱基脱落，产生一个无嘌呤或无嘧啶位点即AP位点。 AP内切酶将DNA链切断，由聚合酶及连接酶作用完成修复过程。 与核苷酸切除修复相比，碱基切除修复的DNA糖基酶专一性更强。 遗传毒性的形成机制 错配修复是一类性质截然不同的切除修复。它可以识别并除去错配的碱基对，如G：T和A：C。 像这样的碱基对可作为重组中间体，在复制时错误地出现或者通过碱基活性修饰，如5-甲基胞嘧啶的脱氨作用而引出。该误配修复见于自然界许多生物。目前了解较为深入的是细菌误配修复。正在试图探讨其在人类的作用，主要目的是阐明误配修复与肿瘤发生的关系。 有关错配修复的机制尚未完全阐明。 二、DNA修复与突变 （四）链断裂的修复 1. 单链断裂的修复 遗传毒性的形成机制 单链断裂由碱基切除修复后阶段起作用的同一些酶进行处理和连接。 有时还要有一些附加步骤，如由外切核酸酶切除“擦破”的末端和由DNA激酶使5’末端磷酸化等。 二、DNA修复与突变 （四）链断裂的修复 2. 双链断裂的修复 （1）单链退火 单链退火通路依赖在断裂两侧有直接重复序列的存在。 其第一步是由特异性外切酶在两末端引起5 ’→3’的降解作用，从而使同源区得以暴露而形成接合分子。 进行DNA合成。 双链断裂修复最后由末端的连接而完成。 修复后的DNA将只保留两重复序列中的一个，并发生两重复序列间的序列的缺失。 遗传毒性的形成机制 二、DNA修复与突变 （四）链断裂的修复 2. 双链断裂的修复 （2）DNA非同源性末端连接 DNA非同源性末端连接修复机制完全不需要任何模板的帮助，此 一机制的修复蛋白可以直接将双股裂断的末端彼此拉近，再借由 DNA连接酶的帮助，将断裂的两股重新接合。 （3）同源性重组修复 同源性重组修复是利用细胞内的染色体两两对应的特性，若其中 一条染色体上的DNA发生双股断裂，则另一条染色体上对应的 DNA序列即可当作修复的模板来回复断裂前的序列，因此在某些 条件下，同源性重组又称作基因转换。 遗传毒性的形成机制 一种能够引起误差修复的紧急呼救修复，是在无模板DNA 情况下合成酶的诱导修复。 正常情况下无活性有关酶系，DNA受损伤而复制又受到抑制情况下发出信号，激活有关酶系，对DNA损伤进行修复，其中DNA多聚酶起重要作用，在无模板情况下，进行DNA修复再合成，并将DNA片段插入受损DNA空隙处。 SOS修复的机制至今还没有透彻的理解 。 遗传毒性的形成机制 二、DNA修复与突变 （五）呼救性修复 （SOS修复） 三、整倍体和非整倍体的形成 遗传毒性的形成机制 有丝分裂 有丝分裂 有丝分裂 三、整倍体和非整倍体的形成 遗传毒性的形成机制 减数分裂 三、整倍体和非整倍体的形成 染色体数目异常的直接原因是由于染色体行动异常或复制异常。 （一）引起非整倍性的原因 1. 不分离 2. 染色体丢失 3. 除以上两种情况外，还可能由于联会复合体形成障碍和第一次减数分裂时着丝粒早熟分离而产生非整倍性。 （二）引起整倍性的原因 核内复制 近年来研究发现，非整倍体是由多次而不是一次分裂错误造成的。非整倍体可由自发和化学物在生殖细胞或体细胞分裂时诱发形成。 遗传毒性的形成机制 三、整倍体和非整倍体的形成 对化学物诱发非整倍体和整倍体改变的机制除对纺锤体的毒作用有一定了解外尚不完全清楚。 对纺锤体的毒作用机制： 1. 与微管蛋白二聚体结合 微管蛋白二聚体是构成纺锤纤维的材料，一旦该蛋白的某一特定位置被结合，将妨碍微管的正确组装，很易发生细胞分裂完全抑制。 2. 与微管上的巯基结合 微管蛋白带有巯基，能与某些化学物、药物和金属