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寻找癌症的环境因素 ?环境因素与人类癌症发生发展密切相关。早在 1775 年就观察在职业扫烟囱的人中阴囊鳞癌非常普遍，主要因为暴露于煤烟所致，这是第一个与职业和环境暴露相关的肿瘤。? ? ?20 世纪将啮齿类动物暴露于各种致癌因素，试验提供如下证据：紫外光和烟草化合物有效促进肿瘤形成。人类暴露于这些因素时，间接证据表明至少部分类型的人类癌症是由于环境因素所致。然而更明确的证据直到 DNA 测序用于鉴定人类肿瘤基因和基因组以追踪环境因素印迹时才最终获得。? ? ?美国 Gerd P. Pfeifer 教授在 Curr Opin Oncol. 杂志上发表了一篇综述，文中讨论了高通量测序癌症基因组的进展，这些进展进一步确认了环境暴露与癌症突变模式的相关性，同时也揭示了以往没有认识到的突变特征，这意味着人类还暴露于一些性质不明的致癌因素。??? ?根据 TP53 推测人类癌症突变模式? ? ? 采用 Sanger 测序方法筛选原癌基因和肿瘤抑制基因，结果显示编码肿瘤抑制蛋白 P53 的 TP53 基因在许多类型肿瘤中都有突变。即便在今天许多肿瘤基因组或外显子组都已经测序的情况下，TP53 基因仍然在人类癌症中突变发生频度最高。? ? ? 两个 TP53 的突变数据库包含成百上千报道的突变类型。非黑色素瘤皮肤癌与白皮肤人群的阳光暴露密切相关，序列分析非黑色素瘤皮肤癌中 TP53 基因，结果显示此类肿瘤中发现的突变由阳光中的紫外线导致。??? 皮肤癌有关的 TP53 突变很大程度上都是在二嘧啶位点的 C 到 T 的转化，而且经常包括 CC 到 TT 的串联突变。根据以往的实验室研究结果，紫外线的确能够诱导这些类型的突变。CC 到 TT 的串联突变在其他致癌物诱导的突变中非常少见，身体内部位置的肿瘤几乎从未发现这种类型突变。这就提供了可靠证据，人类癌症中的确存在环境诱导突变。? ? ? 分析肝癌中 TP53 基因发现了一个独特的突变类型，发生在密码子 249,AGG 转化为 AGT.该突变在一些特定地理位置的肝脏肿瘤中特别常见，这些地区通常食物中黄曲霉素污染是非常严重的问题。已知在实验中黄曲霉素可以诱导 G 到 T 的转化。以往认为肝癌中突变过程的诱发因素就是黄曲霉素暴露所致。? ? ? 然而黄曲霉素如何特异的靶向密码子 249 位置的鸟嘌呤仍不清楚，可能是与其它机制相互作用所致，包括乙型肝炎病毒等。如果密码子 249 突变从 TP53 突变数据库中移除，那么突变的异质性会更明显，包括频繁的 A:T 碱基对突变，与结肠癌的突变模式非常不同。??? 肺癌中 TP53 的突变主要是 G 到 T 传化，这种突变类型在吸烟者比非吸烟者中更常见，这表明烟草中致癌物参与这种突变形成。烟草中的焦油包含很多致癌物并含有多环芳烃（PAHs），苯并芘是这组化合物中研究最多的。? ? ? 当它进入细胞或组织时，这些复合物被解毒过程代谢活化，导致形成苯并芘衍生物，这种代谢过程的中间物能够与 DNA 强烈结合，形成共价 DNA 加合物，具有突变作用，使 G 到 T 转化。??? TP53 基因内 G 到 T 转化在六个热点突变位置是很常见的。将人类气道细胞暴露于苯并芘衍生物导致形成 DNA 突变热点，与吸烟者肺癌中常见的突变类型位置非常一致，该数据为肺癌与吸烟之间提供了特异的分子连接。? ? ? 全癌基因组测序研究? ? ? 因为高通量 DNA 测序技术的出现，已经使分析全癌症基因组成为可能。外显子组测序也受到关注，因为改变编码序列的驱动突变基因需要被鉴定。此种水平的分析很快就清楚地显示，在肿瘤中发现的大多数突变不可能对启动癌症和癌症进展有任何影响。? ? ? 例如，影响密码子第三个碱基的突变经常是沉默的，在癌症中出现的频度与随机出现的频度几乎是一样的。大量特异类型突变为理解癌症突变模式提供了丰富的信息。? ? ? 全癌症基因组测序显示只有小部分突变与癌症发生相关。大范围癌症基因组测序分析已经揭示了许多人类肿瘤中的突变特征。有关 TP53 的突变数据与过去的数据很相似，但是也有几个新发现。除了黑色素瘤和某些尿道上皮癌以外，极少有癌症基因组只是以单一的特异突变构成。? ? ? 在病人的一生中和在肿瘤本身的发生发展过程中，存在许多潜在的突变过程，包括遗传性 DNA 多聚酶错误、自然降解的 DNA、内源性氧化 DNA 损害诱导的歧义多聚酶旁路、DNA 复制中外源性暴露诱导 DNA 损害导致的突变等。采用计算方法切除各种可能导致癌症的基因组突变，此研究揭示了肿瘤特异性的突变特征，大多数类型肿瘤有两个或以上特征性突变。? ? ? 有几个特征最可能是由内源性突变机制所致。其中之一是 CpG 岛位点的 C 到 T