骨钙素与动脉粥样硬化关系的研究进展.docVIP

骨钙素是评估骨转换率及骨形成的特异性标志，参与机体能量代谢和糖脂代谢的调控。糖脂代谢紊乱是动脉粥样硬化发生、发展的重要因素，研究骨钙素与动脉粥样硬化的关系有助于深入研究动脉粥样硬化的发生机制，为心血管疾病的防治提供新的思路。本文将简述骨钙素与动脉粥样硬化发生机制的研究新进展。 一、骨钙素概述 骨钙素是成熟的成骨细胞分泌的、由49个氨基酸残基组成的维生素K依赖性钙结合蛋白，是一种非胶原酸性糖蛋白，因分子中含有依赖维生素K的羧基谷氨酸残基，故又名羧基谷氨酸蛋白，是骨转换和骨形成的特殊标志，具有骨代谢调节激素的作用。骨钙素在维持骨矿化速率、抑制羟基磷灰石结晶和软骨矿化速率中发挥着一定的作用。在维生素K和二氧化碳依赖性羧化酶的作用下，骨钙素17、21、24位上的谷氨酸残基羧化为羧化谷氨酸，这一氨基酸残基具有较弱的钙结合能力，但与羟基磷灰石的结合力很高，一旦发生钙沉积，它就会结合于沉积的羟基磷灰石。这种羧基谷氨酸蛋白在成骨细胞和血管平滑肌细胞均有表达，沉积于骨的细胞外基质和钙化的血管壁中。含有未羧化谷氨酸残基的骨钙素称为羧化不全骨钙素，后者参与机体能量代谢和糖脂代谢，被认为是一种新型的激素。研究显示，骨钙素还存在于向钙化发展的血管平滑肌细胞中，骨钙素表达的变化并非是动脉粥样硬化的结果，骨钙素可能参与了动脉粥样硬化形成的调节，在动脉粥样硬化的发生、发展过程中起重要作用。 二、血清骨钙素与心血管疾病危险因素的关系 糖脂代谢紊乱是动脉粥样硬化发生、发展的重要危险因素。高血糖可促使体内氧自由基及糖基化终末产物生成增加。肥胖（尤其是中心性肥胖）患者脂肪组织产生诸多炎症因子（如肿瘤坏死因子、血管黏附因子、白细胞介素-6等），脂质代谢紊乱可诱导单核细胞黏附于内皮上，这些因素均可损伤血管内皮细胞，加速动脉粥样硬化斑块的形成。 近年来的研究表明，成骨细胞分泌的骨钙素不仅与骨代谢有关，而且在机体糖脂代谢的调节中也发挥着重要作用。Lee等研究发现，骨钙素基因敲除小鼠脂肪含量、脂肪数量明显增加，骨钙素具有促进胰岛β细胞增殖、提高胰岛素水平、增加物质代谢、增强胰岛素敏感性、促进脂联素表达等作用，推测骨组织与物质代谢之间存在交互作用。Ferron等研究发现，骨钙素参与胰岛β细胞和脂肪细胞相关基因的表达，与2型糖尿病和肥胖症等密切相关。Idelevich等研究发现，转染高表达骨钙素基因质粒的小鼠血管平滑肌细胞代谢活动明显增强，随着糖酵解酶表达水平增高，糖异生被抑制，给予外源纯化的骨钙素干预后得到相同结果，表明骨钙素通过促进糖的转运和利用、抑制糖异生参与糖代谢调节。另有实验研究显示，腹腔内注射较低剂量[3 ng/（g·day）或30 ng/（g·day）]骨钙素可以显著增加胰岛素分泌，提高胰岛素敏感性。我们既往的研究显示，糖尿病患者血清骨钙素水平明显低于糖耐量正常人群，血清骨钙素与空腹血清胰岛素（r =0.144，P＜0.01）、胰岛β细胞功能（r=0.216，P?＜0.01）呈正相关，绝经前妇女血清骨钙素水平与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关，与血清甘油三酯呈正相关，提示骨钙素参与了糖脂代谢调节。随后，我们对59例接受动态血糖监测的2型糖尿病患者进行了为期8周的降糖治疗，发现血清骨钙素水平在血糖控制后显著升高，是血糖波动振幅的独立负相关因子（p=-0.122，P＜0.05），提示高水平血清骨钙素有助于控制血糖波动。此外，我们在对施行冠状动脉造影的181例男性进行研究后发现，血清骨钙素水平随代谢综合征组分的增加而显著降低，骨钙素是代谢综合征的独立保护因素。可见，血清骨钙素有提高胰岛素水平、增强胰岛素敏感性，减轻因肥胖而导致的代谢异常的作用，骨钙素可能对动脉粥样硬化的发生、发展具有保护作用。 三、血清骨钙素水平与动脉粥样硬化病变程度的关系 骨钙素是心血管疾病的独立相关因子，可能参与动脉粥样硬化的调节。一项日本研究显示，男性2型糖尿病患者血清骨钙素水平与左右侧肱踝脉搏波传导速度、颈动脉内膜中层厚度呈负相关（r值分别为-0.157、-0.132、-0.177.均P＜0.05）。Pennisi等通过B超测量了受试者颈总动脉和股动脉内膜中层厚度及粥样硬化斑块形成情况，发现骨密度降低及骨形成指标（如血清骨钙素等）降低与动脉粥样硬化的严重程度明显相关，外周血管病变患者较正常对照者骨钙素水平显著降低。学者对具备冠状动脉造影资料的人群进行分析后发现，冠心病组血清骨钙素水平显著低于非冠心病组，血清骨钙素水平与动脉狭窄程度呈显著负相关（β=-0.497，P＜0.01），随动脉粥样硬化血管数的增加，血清骨钙素水平呈下降趋势，且与超声筛查周围血管病变患者血清骨钙素的变化结果一致。研究人员分析了血清骨钙素水平与血压、炎症等冠心病危险因素之间的关系后发现，骨钙素水平随冠心病患病危险因素的减少而升高，提示