氟尿嘧啶衍生物靶向性的研究.pdfVIP

医药导报2013年8月第32卷增刊 ·137· 氟尿嘧啶衍生物靶向性研究 陆艳 (上海交通大学医学院附属新华医院药剂科，上海200092) 摘要氟尿嘧啶(5一FU)作为首选抗代谢药运用5--11名,床多种癌症治疗，但由于其首关代谢显著、亲脂性低，影响了 生物利用度。多年来国内外学者对5一Fu进行了大量修饰，为寻求靶向性更强，更高效低毒的5．Fu衍生物成为了研究热 点。 关键词 氟尿嘧啶；行生物；靶向性 中图分类号R979．1 文献标识码A 文章编号1004—0781(2013)08增一0137—02 氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)是嘧啶类广谱抗肿瘤药，是肿瘤实验结果表明所合成的单吡啶基卟啉．5一氟尿嘧啶对人体 最早广泛应用于治疗恶性肿瘤的抗代谢类药物之一。但是5． FU在体内半衰期短，首关代谢明显、亲脂性较低及对肿瘤细胞 抑制作用。 选择性差，且治疗剂量与中毒剂量接近，从而限制了其临床应 3以氨基酸为载体 用。因此对5一Fu进行分子修饰，提高其靶向性，最大程度地发 由于肿瘤细胞对某些氨基酸如苯丙氨酸和赖氨酸的需求 挥抗肿瘤活性，减轻毒副作用，一直受到临床广泛关注。 量比正常细胞大，而且氨基酸类本身对人体无毒无副作用，无 1以半乳糖为载体 免疫原性，具有良好的生物相容性和亲和性，因此可用氨基酸 半乳糖广泛存在于人体内．能被具有糖识别结构域的半乳 作为载体提高5．Fu对肿瘤细胞的选择性。叶彩萍等’9。合成了 糖凝集素(galectin)特异性的识别，是一种潜在的靶向治疗载 体。而半乳糖凝集素与肿瘤的发生发展也存在着紧密的关系， 体。通过体外抗肿瘤活性测试，表明该化合物显示出较高的肿 瘤抑制作用。聚氨基酸类高分子材料与氟尿嘧啶类键合后形 其中galectin一3在结肠癌细胞中高度表达。“，被认为是一种肿 瘤预警分子。黄海涛等。2以半乳糖凝集素为靶点，将半乳糖与 成的大分子前药不仅具备靶向特点更具有缓释功能。张静夏 5一Fu结合，设计合成含有半乳糖残基的一系列5一Fu衍生物，等‘”。以5．氟尿嘧啶．1．乙酸为模型药物，聚羟乙谷氨酰胺 以期将衍生物靶向递人肿瘤组织，从而提高疗效降低毒性。经 (PHEG)为载体制得了大分子前药聚羟乙谷氨酰胺．5一氟尿嘧 体外抗肿瘤实验表明，其中3一全乙酰化半乳吡喃糖基-5一氟尿嘧 啶．1．乙酸(PHEG—FUA)，其通过体内酶解或水解反应最终降解 啶不仅具有良好的抗肿瘤活性，而且对人肠上皮细胞(HIEC)为小分子氨基酸和5一Fu，从而达到靶向和缓释作用。 毒性明显低于5．Fu，提示其对肿瘤细胞具有选择性作用。无唾 4以胰岛素为载体 液酸糖蛋白受体(ASGP．R)主要存在于哺乳动物的肝细胞膜 研究证实：生长缓慢、生长分数低的肿瘤对化疗敏感性差； 上，也能识别末端带有半乳糖残基或乙酰半乳糖胺残基的分 而生长快、生长分数高的肿瘤却有较好的化疗敏感性…j。胰 子，并与之结合将其转运至细胞内溶酶体，因此，ASGP-R同样岛素作为一种代谢促进剂，可以提高细胞和组织的代谢水平， 具有一定的组织选择性，可以作为肝靶向药物的靶点，蔡春 从而提高化疗敏感性。王瑞等”。实验证明，在裸鼠人食管癌 等。引设计将5一Fu与半乳糖化人血清蛋白耦联，合成了具有肝 模型中，胰岛素可增强5．Fu的化疗效果，而其增效过程毒性并 靶向作用的Gal．HAS一5一Fu耦联物。利用质谱技术和同位素示不增加。也有研究表明，多种肿瘤细胞膜上胰岛素受体的密度 踪技术研究表明该耦联物具有显著的肝靶向作用。 和亲和性也较正常细胞明显增加”。。因此可将胰岛素作为载 2以卟啉类为载体 体实现5．Fu在肿瘤部位的靶向作用。黄娟等。“o设计并合成 卟啉类化合物能选择性滞留在肿瘤细胞中，对癌细胞有特 殊亲和性，且易生物降解。刘彦钦4刮利用卟啉类化合物的特