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一种比阿培南侧链的制备方法CN 101851206 B 摘要 一种比阿培南侧链的制备方法：使用化合物和化合物NH2NH2·H2O，在化合物EtOH的作用下反应生成化合物HCONHNHCHO(I)，再通过化合物K2CO3和化合物的作用下反应生成化合物化合物(II)和化合物KBr，H2O2在催化剂的情况生成化合物化合物和化合物K2CO3反应生成化合物 权利要求(5) 1. 一种比阿培南侧链的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： O(1)使用化合物 和化合物NH2NH2 -H2O,在化合物KOH的作用下反应生成化合物 OEt (2)化合物 在化合物K2COjn化合物的作用下反应生成化合物 (3)化合物 和化合物KBr，H2O2在催化剂的催化下生成化合物 Brv Br (4)化合物 和化合物K2CO3反应生成化合物 2.根据权利要求1所述的一种比阿培南侧链的制备方法，其特征在于，制备化合物 所述的化合物和化合物 的最佳反应按照物质的量比例 3.根据权利要求1所述的一种比阿培南侧链的制备方法，其特征在于，制备化合物 化合物K2CO3和化合物 的最佳反应按照物质的量比例 4.根据权利要求1所述的一种比阿培南侧链的制备方法，其特征在于，化合物 Brl Br的生成条件最佳为室温下搅拌反应2小时，所述催化剂为偏钒酸 HCONHNCHO (ffl)铵，所述的H2O2浓度为30%。 5.根据权利要求3所述的一种比阿培南侧链的制备方法，其特征在于，其中化合物 最佳制备方法为在C 中，加入化合物NH2NH2 · H2O,冰盐浴冷却 降至-5°c，滴加 控温0?-5°c，搅拌反应30分钟，然后恢复至室温搅拌反 应2小时，浓缩反应液至干，得黄色油状物；在 中加入所得黄色油 状物、K2CO3、BZn^回流反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，得到红色油状 物，即可；其中NH2NH2 · H2O与 的摩尔比为1 ： 3 ；K2CO3和 八力的摩H—C—OQ H5 BK尔比为ι ： 1。 说明一种比阿培南侧链的制备方法 技术领域 [0001] 本发明涉及药物中间体合成领域，具体为一种比阿培南的侧链中间体的制备方法。 背景技术 [0002] 内酰胺抗生素研究领域转化。在对诸如青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯的 研究中，涌现出了一些很好的品种，从而更增添了广大研究者对该领域的兴趣，上市品种以 及处于临床或前期临床研究的品种就多达十几个。尤其是碳青霉烯类抗生素，已应用于临 床的有亚胺培南（imipenem，IPM)、美罗培南（meropenem)、帕尼培南（panipenem)以及拜埃 培南等，经临床应用证明对各种细菌感染疗效优异，毒副反应少。 [0003] 比阿培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌（包括耐药的绿脓杆菌）、厌氧菌等均具有较 强的抗菌活性；对内酰胺酶稳定；对DHP-I的稳定性较伊米培南强。较其他已上市的 碳青霉烯类品种，比阿培南肾毒性几乎为零，具有能单独给药；并且无中枢神经系统毒性， 不会诱发癫痫发作，能用于细菌性脑膜炎的治疗；对抑制绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强 2?4倍，抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强4?8倍，对不动杆菌、厌氧菌比头孢他啶有效。 临床适用于治疗慢支炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫 附件炎。 [0004] 6，7-二氢-6-巯基_5!1-吡唑并[l，2_a] [1,2,4]三氮唑氯化物或6，7_ 二氢_6_巯 基-5H-吡唑并[1,2-a] [1,2,4]三氮唑氯化物(式X)属于比阿培南的关键中间体，其制备 方法目前主要由两种：路线1 ：以1，2- 二（叔丁氧羰基）胼为原料，以1，3- 二溴-2-(叔丁基 二甲基硅氧基）丙醇和氢化钠得到取代的吡唑，再用四丁基氟化胺将保护基叔丁基二甲基 硅去掉得吡唑醇，经甲磺酰化，与对甲氧基巯基锂反应得对甲氧基巯基取代吡唑，用无水氯 化氢将保护基团叔丁基氧羰基脱除得吡唑盐酸盐，将其在碱性条件下与甲基甲亚胺盐酸盐 环合得取代的三唑内嗡盐，最后再酸性条件下脱除保护基得到。路线2 ：以水合胼，甲酸乙 酯和丙酮反应得晶体，将其用烯丙基溴和碳酸钾在乙酸乙酯中烯丙基化得到酮亚胺，再与 甲酸反应得二甲酰化烯丙基胼，用溴素将其溴化，再用碳酸钾和热乙酸乙酯将其环合得环 合二甲酰基物，用硫代乙酸钾与其取代的硫代乙酰吡唑，再含有氢氧化钾的甲醇中分解，再 用稍过量的甲酸酸化得到巯基取代吡唑，在三氯化铁催化下用空气将其氧化得二硫化物， 用浓盐酸和甲醇去甲酰化得吡唑连硫二氯化氢化物，再与乙基甲亚胺盐酸盐在碳酸氢钾存 在下环合得连硫三唑内嗡盐，最后用正丁基膦再四氢呋喃中还原得化合物。路线1需要9 步反应，但其原料1，2_ 二（叔丁基氧羰基）胼还需要进行合成，而且不但收率