t-mTOR信号转导通路与病理性疼痛的研究进展.pdfVIP

中国疼痛医学杂志 ChineseJoumalofPainMedicine2014．20f3 ·173 · doi：10．3969／j．issn．1006—9852．2014．03．011 · 综 述 · PI3K．Akt．mTOR信号转导通路与病理性疼痛的 研究进展 水 李双双 许 华 (第二军医大学附属长海医院麻醉科，上海200433) 摘 要 PI3K-脂 ．mT0R信号转导通路是生物体内重要的信号转导系统之一，在多种生理功能的调节 中发挥着重要作用。近年来研究表明，PI3K-Akt-mTOR信号转导通路还参与了病理性疼痛的发生、发 展过程，其激活后能够诱导和维持不同条件下的痛敏反应。随着对这一信号通路研究的深入，不仅能 够在细胞、分子水平对病理性疼痛机制进行更深入的探讨，而且能够为病理性疼痛的临床治疗提供新 的靶点。 关键词 PI3K；Akt；mTOR；炎性痛；神经病理性疼痛；癌痛 疼痛的产生和维持是多种因素相互联系、相互 联受体和 (或)蛋白酪氨酸激酶受体激活，也可被 作用的结果。尽管经过几千年的探索，人们对疼痛 Ras蛋白激活。 的认识仍然具有很大的局限性。疼痛的治疗，尤其 Akt，又称蛋白激酶B(proteinkinaseB，vg_B)， 慢性疼痛的治疗始终是一个临床难题。通过探索疼 是 1种分子量为 57kD的丝氨酸 ／苏氨酸蛋 白激 痛的分子生物学发病机制为疼痛治疗提供新的思路 酶。目前在哺乳动物中发现至少有3种Akt亚型： 和靶点，将是解决这个临床难题的根本途径。PI3K． Aktl(PKBQ)、Akt2(PKBB)和 Akt3(PKBY)。PKB／ Akt．mTOR信号通路是联系细胞内外信号传递与细 Akt的催化区与PKA有65％的同源性，与PKC有 胞应答效应的桥梁之一，广泛存在于机体多种细胞 75％的同源性。Akt由N末端的调节区、中间酶活 中，参与细胞代谢、增殖、分化、调亡等多种生理 性区、C末端的调节区和连接PH区与激酶活性区 过程。近年来研究u．2表 明，PI3K．Akt．roTOR信号 的铰链区四部分组成。其中，中间酶活性区具有催 通路从多个层面参与病理性疼痛的调制，如在中枢 化丝 ／苏氨酸残基磷酸化的活性，位于可变肽环 (T 参与突触可塑性，在外周可能与组织损伤后的痛觉 环)中的Thr308位点的磷酸化是Akt活化所必需的。 易化形成有关。本文将就 PI3K．Ala．mTOR信号通 C末端有一个富含脯氨酸的疏水结构域 (hydrophobic 路的组成与功能以及其在炎性痛、神经病理性疼痛 domain，HD)，含有Akt完全活化所必需的第2个磷 及癌痛等病理性疼痛中的作用机制进行综述。 酸化位点Ser473。Akt处于PI3K ／Akt通路的中心 1．PI3K．Akt．mTOR信号转导通路的组成与结构 环节，是PI3K的直接靶基因。激活的PI3K在质膜 特点 上产生第二信使 PIP3，PIP3调节Akt的Ser473位 PI3K由一个相对分子质量为 110kD的催化亚 点和 Thr308位点的磷酸化，从而将Akt锁定于活 基pl10和一个相对分子质量为 85kD 的调节亚基 化状态即为 pAktp】。 p85构成。p85亚基的氨基端含有 SH3结构域及能 mTOR，分子量为289kD，由2549个氨基酸 与SH3结构域相结合的脯氨酸富集区，其羧基端 组成，是一类