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雷迪帕韦的合成及其主要中间体的研究进展 摘要： 雷迪帕韦（Ledipasvir），前身为GS-5885，是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂[1]。雷迪替韦完成III期临床试验后，用于治疗基因型1丙型肝炎的雷迪帕韦/索非布韦的固定剂量组合的片剂，于2014年2月10日被美国药典收录。2014年10月10日组合产品雷迪替韦/索非布韦获得美国FDA批准，商品名Harvoni[2]。雷迪帕韦通过对NS5A蛋白的抑制作用，从而阻断了病毒RNA的复制[3]。雷迪替韦拥有六个手性中心，其中处于桥杂环化合物1，3,4位与螺杂环6位上，这将是其合成工作中的重点?本文通过参考大量文献综述了雷迪替韦的合成研究进展及其最新的合成路线，并对其关键步骤——主要的中间体做出了深入的研究? 关键词：雷迪帕韦（Ledipasvir），NS5A抑制剂，丙肝 ,手性，中间体，制备 。 1.简介: 丙型病毒性肝炎，简称为丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播。丙肝的的潜伏期往往是1.5-2个月，经过一段的潜伏期之后，便出现肝炎的常见症状有疲乏、身体无力、食欲减退、部分出现黄疸等症状。丙肝患者右下腹部感觉不舒服，恶心呕吐，食欲减退。丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，当HCV在肝细胞内复制引起肝细胞结构和功能改变或干扰肝细胞蛋白合成，可造成肝细胞变性坏死，表明HCV直接损害肝脏，导致发病起一定作用。但多数学者认为细胞免疫病理反应可能起重要作用，发现丙型肝炎与乙型肝炎一样，其组织浸润细胞以CD3+为主，细胞毒T细胞（TC）特异攻击HCV感染的靶细胞，可引起肝细胞损伤。[4] 雷迪帕韦(Ledipasvir),化学名称：GS-5885,英文化学名: Methyl?N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-Difluoro-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3H-benzimidazol-5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate,CAS NO.：1256388-51-8,分子式?C49H54F2N8O6,分子量为：889.00，其商品名为：Harvoni (与索非布韦组合)。化学结构为图1.1所示: 图1.1 Ledipasvir化学结构 雷迪帕韦是获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，可消除对传统注射药物干扰素（IFN）的需求。雷迪帕韦具有皮摩尔级活性的 NS5A 抑制剂，它对 HCV 基因型 1a 和 1b 复制的EC50 值 分 别 为 50 pmol / L 和 9 pmol /L ，并且具有非 常 高 的 治 疗 指 数 ( CC 50 /EC 50 ＞100000) ，此外它对 HCV 具有很好的选择性， 它对其他 RNA 或 DNA 病毒的EC50值均大于 10 μmol/ L 。在临床试验中，慢性 HCV 患者单剂量口服 100 mg 是安全和耐受的， 其血浆消除半衰期为 10 ～ 14 h 。对于 HCV 1a型， 主要的耐药突变点为 Tyr93His ，但即使是发生耐药突变， 药物的血浆浓度仍高于最低有效浓度[5]。 2.丙肝的发病机理和雷迪替韦的药理作用 丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，但多数学者认为：HCV感染宿主细胞，首先需要包膜蛋白E1，E2与细胞膜表面特定受体相结合，随之导致受体介导的胞吞作用的发生。病毒进入宿主细胞后，需要将基因组RNA释放到胞质内，随后IRES将介导多聚蛋白在粗面内置网上的翻译。在多聚蛋白的切割过程中或切割之后，膜结合的复制复合体得以形成，该复合体经过负链RNA中间体来催化HCV基因组RNA的扩增。新合成的正链RNA既可用于翻译，也可作为RNA进一步扩增的模板，还可与核心蛋白相互作用形成病毒核衣壳。包膜蛋白滞留在粗面内置网膜上，表明病毒包膜是在HCV病毒颗粒向粗面内质网腔内出芽的过程中形成的。子代病毒颗粒被认为是由分泌通路通过转运囊泡与细胞膜融合释放到胞外。 非结构5A 蛋白(NS5A) 是一种高度磷酸化的非结构蛋白， 由 447 个氨基酸组成， 有 3 个不同的结构域。 结构域 Ⅰ ( 氨基酸序列: 1 ～ 213 ) 由一个高度保守的两性α-螺旋和一个疏水的侧链及带电的侧链组成， 是 NS5A 与 RNA 结合的重要区域。 其晶体结构( PDB code: 1 ZH1 ) 显示它是一个二聚体， 有一个包含四个半胱氨酸残基( Cys3