符合2010版GMP的无菌管理.pptVIP

100℃灭菌时，标准灭菌时间Fo达8时，需1000分钟，即近17个小时，产品会受到破坏。以上Z取10. * 密封依靠压缩空气吹垫圈，压缩空气皮管老化，进了灭菌柜，蒸汽进不去，内压达1.5公斤时，温度只有116。此灭菌柜和原料脉动蒸汽灭菌柜是否同一供货商？ * 本图为示意，冷却水进出管现实际在右侧。 * AutoCAD图 * 这种耐热参数低的生物指示剂是美国药典上没有收载的，估计有生产单位，这对热稳定性差的产品来说，在低Fo条件下判定合格与否提供了实验依据。 * 在英国，此概念首先在食品工业引入。我国的标准至少比英美国落后了20年。 -*- 管理措施举例 管理措施（防止混淆） 整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离 采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。 待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。 在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。 灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。 严格的物料平衡。 灭菌前工艺工程设计、建设与日常管理 灭菌前工艺设备与运行应关注－微生物污染控制方面的风险 主要风险因素： 工艺设备设计与清洁、消毒方法 包装容器清洗设备设计与方法 洁净区及HVAC系统和操作人员行为 残留微生物在适宜的条件下繁殖 关键设备故障 -*- 微生物污染的风险控制（一） 风险管理措施（监控） 制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准 取样方法SOP：保证灭菌前微生物含量样品的代表性 样品应反映最差情况 年度质量回顾可反映整体状况 -*- 微生物污染的风险控制（二） 管理措施（设备与容器的清洁与消毒） 设备的状态管理－防止状态的混淆 经验证的清洁和消毒方法 清洁和消毒工艺关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等 SOP应详细规定清洁和消毒的周期与有效期 包装材料清洗设备的功能和运行状况 洗瓶工艺验证：关注清洗效果、瓶规格和关键参数 -*- 微生物污染的风险控制（三） 管理措施（消除生产环境和人员造成的污染） HVAC系统设计应以生产工艺动态条件为基础 动态监控洁净区的环境 定期高效过滤器泄漏率测试 SOP规定发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施 洁净区清洁和人员行为规程 -*- 微生物污染的风险控制（四） 管理措施（工艺和关键设备偏差） 控制各工艺步骤的时限 关键设备故障后的处理方法 发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品 案例 -*- 灭菌后工序 包装完整性检查 检漏试验 扭力矩检查 外观检查 密封完整性验证 -*- -*- 产品密封系统的风险评估 管理措施 胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。 抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。 在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。 密封系统的密封完好性经过验证：参考美国针剂协会（PDA）和美国USP有关专论的要求 -*- 非最终灭菌工艺的风险管理 无菌灌装工艺的要旨是降低、消除导致污染的各种可能性 环境 原料 生产过程 设备 人员卫生 质量管理体系 非最终灭菌产品的无菌管理 杀灭/除去微生物的工艺 除菌过滤 设备、容器、工具、洁净服的灭菌 无菌操作和无菌状态的维持 无菌环境的维护和监控 无菌生产工艺验证 -*- 灭菌工艺 湿热灭菌和干热灭菌 设备灭菌－纯蒸汽SIP或包装后灭菌釜蒸汽灭菌 药品包材灭菌－玻璃干热灭菌，胶塞湿热灭菌 无菌防护服灭菌－纯蒸汽灭菌 其他进入A/B级区的物品灭菌如清洁工具、纸张－纯蒸汽灭菌、过氧化氢蒸汽灭菌 原理和关注点与最终灭菌产品的灭菌相同，基本上采用过度杀灭程序 -*- 除菌过滤 通过0.22微米的过滤器截留微生物 理论上过滤器应保证107CFU/cm2的截留效率 影响截留效率的要素： 药液 压差、过滤速度 接收罐及其管道的灭菌－通常采用在线灭菌或接收罐和过滤器连接后进入灭菌釜整体灭菌 在线灭菌应确保过滤器上下游都充分接触蒸汽 接收罐和灌装机，如需要无菌连接应在A级区 -*- -*- 无菌生产环境 良好设计的厂房－空调净化系统－工艺布局 动态监控环境和人员的微生物污染的计划和方法 建议连续尘埃粒子监测 根据操作风险布置监测点 尽量保证空调系统的连续运行 定期检查、维护、验证空调净化系统 环境偏差时的应对措施 清除现场的产品和待灌装药品容器 适当的消毒措施和环境监控 恢复生产的决策 -*- 无菌操作与人员行为规范 无菌生产过程必须以防止污染为目的 人员行为是导致污染的主要原因 严格的无菌操作行为规范 包括个人防护服装使用 识别各种干扰动作（干扰层流），并具体规定标准操作行为 无菌生产工艺验证必须包括这些行为 -*- 培养基灌装验证技术 选择适当的培养基 通过药典规定的促生长营养性