PAC-1联合MCP活化凋亡关键蛋白抑制结肠癌生长与转移的研究.pdfVIP

第七庙堂一大肠癌拳术会议、全一大肠癌肝砖移殄冶避晨掌习基 第十届广东曹大厮痤掌术金仪 PAC一1联合MCP活化凋亡关键蛋白抑制结肠癌生长及转移的研究 刘海鹰许鹏徐厚巍 【摘要】 结肠癌是恶性肿瘤中的重要一种，肝脏是大肠癌最常见的转移器官，众多的机制中，凋亡调控机制失常而发生凋亡受阻 【关键词】 半胱天冬酶原活化复合物-1(PAC-1)改良柑橘果胶(MCP)结肠癌凋亡 结肠癌是一种常见的恶性肿瘤，在美国，其发病率占恶性肿瘤的第3位，死亡率居恶性肿瘤死亡率第2位1，我国目前大城市 结肠癌的发病率和死亡率居第三位．在我国，近几年大肠癌的发病率呈明显上升趋势，成为发病率上升最快的癌症之一。尽管近年 来结肠癌的治疗水平有了很大的提高，但是其五年生存率仍徘徊在30-66％之间，没有明显提高。肝脏是大肠癌血源性远处转移最 易被累及的器官”． 结肠癌的生长及转移是一个复杂的过程：与细胞分化异常、增殖异常、生长失常、癌细胞的生物学特性、机体免疫状况及肝脏 的微环境有关‘5，每一个步骤都涉及多种分子事件，对这些分子事件的了解将为结肠癌及其肝转移灶的预防和治疗提供理论依据。 在这些机制中，凋亡调控机制失常而发生凋亡受阻对癌细胞增值、转移有关键作用．选择性地干预细胞凋亡信号传导、诱导细胞凋 亡程序启动有望成为治疗恶性肿瘤的有效疗法。但以目前临床上的治疗效果来看，许多有诱导凋亡作用的药物疗效并不理想且容易 出现耐药性，主要原因是这些药物靶点都是位于凋亡级联反应的上游或中游，凋亡级联系统下游的执行蛋白仍有可能受其他信号通 路的影响而抵抗细胞凋亡的执行。因此有学者认为从提高疗效的目的来说，联合不同阶段的凋亡执行蛋白才是治疗结直肠癌最理想 的治疗策略。 细胞凋亡又称程序性细胞死亡．是正常机体细胞在受到生理和病理性刺激后出现的一种自发的死亡过程，是机体为维持内环境 定．由基因控制的细胞自主有序的死亡6．细胞凋亡的过程及机理：接受凋亡信号一凋亡调控分子间的相互作用一蛋白水解酶 却很低。 其活化的机制是：激活存在与c一端同源区的半胱氨酸激活位点，在其前体的N一端前肽和大亚基之间的特定位点被水解去除卜端前肽， 亡的级联反应中，不论细胞信号内外通路最后都必须激活procaspase一3转化为caspase-3才能执行细胞凋亡最终程序． 生及去分化过程． 的分子保护套阻止自身活化及蛋白水解”，该分子套位于大、小亚基结合处可变形的环区中，凋亡发生时该三肽残基在胞质内被酸化 裂解，在caspase-3的活化时起关键作用。 *mM宄0№ ”fm“l№I 佑’，，nⅧ1“机制的他jr药物mnm机 №Ⅲ_|摊供rLH 半恍K冬酶原i^化虹卉物I‘…ncaspasPf|l(itlv…iE…n㈣Ⅲ1．』-^cIj ¨前【q自外有咒如椰能竹做馓一^pmc“阳se3∞∞spas。3 #P』№rgnnr01¨-教授钡#的ⅫR十自iⅫjt筛选2j000#种物质Ⅱ发现 抖诎杯^f恍天芒酶原活化复卉物I v (pr。caspasp叫1i atlngc帅}删nd 1．1Ⅵf：I)的小“r缸☆蜘旋高粒洒化『㈣ca5P…：{转化为“l‘pase3井诱导多种肿％细胞 I。+4Mt PAC I*r歧为’(4荤…埘氮L“)￡艘(3l～烯#2 5。 K$Ⅲ…坫)骷m，，，r增山392 144鹅…二荔型k。 翻∥。一“脚“。 ( 0蠢N菇Ij 一一一∥。’ 附c1的作月机制PACl作川r prDch5¨一3 PAC—l丹}i要对日甚p…spase3*rj☆i较高的细№发挥作用，而健康细胞对PkC