抗精神分裂症一类新药的发现与临床前研究——左旋氯斯库利啉甲磺酸盐抗精神分裂症的药效学研究.pdfVIP

2005 (翁 C_FAPT＼—一一／ 一， 、 沈敬山博士 1995年获得中国药科人学药物化学硕士学位，1998年获得中国科学院上海药物研究所 约物化学博士学位。1998年至今在中国科学院上海药物研究所丁作，副研究员、课题 组组长。 主要研究工作 1．构效关系研究 1)选择性PDE5抑制剂的研究。2)中药复方抗忧郁活性成分的研究。3)四氢小檗碱 类化合物的D1激动-D2阻滞双重作用机理的构效关系研究。 2．基金获得情况 术委员会。2．抗精神分裂症的创新药THPBl8的临床前研究(课题编号：2002从223129)， 抗精神分裂症一类新药的发现和临床前研究 …左旋氯斯库利啉甲磺酸盐抗精神分裂症的药效学研究 中国科学院上海药物所863课题THPBl8项目组 项目负责人沈敬山博士 281 国 C_FAPT2005 ＼=少 精神分裂症是一种常见精神性疾病，不但对病人本身、还对病人家属带来痛 苦，也给社会带来不安定因素。精神分裂症的药物治疗，始于上世纪50、60年 代，氯丙嗪是用于精神病治疗的第一个药物。随后开发的氟哌啶醇，是脑内多巴 胺D2受体拮抗剂，能有效控制精神病，但对阴性症状疗效不理想，同时也导致 明显的锥体外系副作用。上世纪70年代开发出了氯氮平，它能有效改善阴性症 状，同时不产生锥体外系副作用，其药理作用谱则包括了多种受体和受体亚型。 由于两者的明显药理作用差别，现将前～类药物称作经典安定剂，而后一类药物 则称作非经典安定剂。现在，精神分裂症阳性症状的治疗已基本解决，而如何较 好改善精神分裂症阴性症状、恢复患者的学习认知功能，则是今后治疗精神分裂 症的难点和核心。目前最新的非经典安定剂奥氮平等也未能达到要求。随着分子 生物学的发展，对不同受体和受体亚型的认识不断深入，多巴胺D1受体在精神 病治疗中的作用引起研究者的注意。新近研究证实，大脑皮层前额叶D1受体功 能低下、皮层下D2受体功能亢进是精神分裂症患者脑内DA功能异常的主要表现 Cl,2)。对精神分裂症的治疗应平衡Dl、D2两种多巴胺受体亚型的功能。作者根 据本实验室的研究工作，提出D1激动一D2阻滞双重作用的药物可能更具有相匹 配治疗优点的学术思想。 已表明，它可能是只有抗精神分裂症疗效的新型药物的代表。1-SPD的化学结构 不同于以往的抗精神分裂症药物，因而以其为先导化合物的系列衍生物是值得进 一步研究口1。卜CSL和／-SPD化合物对脑内两类多巴胺受体亚型Dl、D2受体均 有强的亲和力，同时都具有D1激动一D2阻滞双重作用。与7-SPD比较，卜CSL 【4】 o 该项目于2002年遴选列入国家863计划课题。现在，临床前研究工作已经 基本完成，将于近期复核无误后，上报国家药品食品监督管理局。 282 C●FAPT2005囤 ＼一一／ 、 ， 1-CSL的前药形式研究中，发现了值得深入开展工作的“苗头化合物”(drug candidates)，也已取得了下面对该临床前研究中的药效学试验结果作一简述。 本工作中，采用AMP致小鼠游泳行为异常实验和PCP致小鼠、大鼠游泳失能 实验分别作为精神分裂症阳性症状和阴性症状的动物模型，进行1-CSL甲磺酸盐 的抗精神分裂症药效