离子备课-06.ppt

离 子 通 道 Ion Channels 主要内容 研究简史及手段 分类 分子结构 生理功能 离子通道药理学 与离子通道有关的疾病 药物设计与药物开发 概 念 ★ 跨膜的大分子蛋白质 ★ 具有选择性地允许适 当离子被动通过的亲 水性孔道 二、分类 三、分子结构 （一）基本结构 1、 电压门控离子通道 ※ 钠通道由α、β1和β2 三个亚单位组成 ※ 钙通道由四个或五个亚单位组成 ※ 钾通道由α和β亚单位组成 ※α亚单位是离子通道的主要功能单位 ※钠和钙通道的α亚单位为一个基因的4个重复功能区 （domain,Ⅰ～Ⅳ）对称排列，中间形成亲水性孔道。 ※每个功能区含有6个α螺旋跨膜（TM）片段（分别称 为S1至S6），其中除S4外其余片段为疏水性片段。 ※跨膜螺旋片段之间在膜内或膜外均有肽链盘旋连接， S5-S6之间的肽链盘旋进入膜的脂质双层形成孔道的 衬里（SS1和SS2）。 ※S4含有正电荷的氨基酸，且随膜电位变化而变化。 ※每个亚单位均有N-末端和C-末端，并位于膜内侧。 （1）钠通道 ◆不同组织中结构略有不同 ◆α亚单位的S4片段含有正电荷的氨基酸，随膜电位 的变化而变化，称为激活闸门（activation gate, m闸门），膜去极化时闸门打开使通道开放。 ◆Ⅲ功能区的S6和Ⅳ功能区的S1片段间的胞浆片段为 失活闸门（inactivation gate, h闸门），调控通 道的失活过程。 （3）钾通道 ◆ α亚单位相当于钠和钙通道α亚单位的 一个功能区 ◆ 4个α亚单位对称排列组成跨膜孔道 2、 其它离子通道 四、基本功能 ◆ 提高细胞内钙离子浓度而触发生理效应 肌肉的收缩、细胞的兴奋、Ca2+依赖性离子 通道的开放和关闭、腺体分泌、递质释放、 蛋白激酶的激活和基因表达的调节等 ◆ 决定细胞的兴奋性和传导性 钠和钙通道主要是调控去极化 钾通道主要是调控复极化和维持静息电位 ◆ 参与突触传递 EPSP主要由对Na+和K+都通透的NMDA和非NMDA 受体离子通道形成；IPSP是由对Cl-和K+通透 的甘氨酸和GABAA受体离子通道形成。 ◆ 维持细胞的正常体积 钾通道 2型氯通道（ClC-2） 囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR） 体积调节的阴离子通道（VRAC） 五、离子通道与药理学 ※ 药物的直接作用主要通过影响离子通道的基本 特性，调节通道的激活、干扰通道的失活等， 使通道功能发生改变。 ※ 药物的间接作用主要指药物不直接作用于离子 通道，而作用于远离通道门控区域的其它位点， 或通过第二信使系统的调制来发挥作用。 (一) 作用于钠通道的药物 ◆ 钠通道阻滞剂 TTX：结合位点在钠通道外口 ◆ 促进通道失活的药物 局麻药：抑制钠通道开放 ◆ 促进通道激活的药物：乌头碱 (二) 作用于钙通道的药物 ◆ L型钙通道拮抗剂——心血管病 作用原理: ※ 作用于钙通道外侧膜孔蛋白(如硝苯吡啶) ※ 作用于钙通道内侧膜孔蛋白(如维拉帕米) ※ 作用于主司钙通道变构部位(如硫氮卓酮) 基本作用: ※ 对心脏有负性肌力、负性频率、负性传导作用 ※ 松弛血管平滑肌(主要舒张动脉) ※ 抗AS作用 ※ 减轻钙超载对红细胞的损伤、抑制血小板活化 (三) 作用于钾通道的药物 ◆ KATP通道激活剂——介导缺血时的心肌保护 ◆ 钾通道阻滞剂——抗心律失常药 (四) 作用于神经递质门控通道的药物 ◆ 神经递质受体激动剂 ◆ 神经递质受体拮抗剂 六、离子通道与疾病 ◆ 离子通道病--神经细胞膜或肌细胞膜上各种 离子通道的结构上或功能上的异常或障碍 ◆ 离子通道病大多属于常染色体显性遗传病 ◆ 离子通道病形成机制假说 ①离子通道功能增强 ②离子通道功能缺失 ③显性的负控制效应 ◆ 临床表现：发作性、发作多有诱因等 七、离子通道与药物设计及开发 （一）药物设计 ◇rational drug design(structure-based design) 用大分子靶标原子水平上的三维结构信息指导和辅 助药物分子的设计 ◇形状互补性 协调运动性 性质互补性 ◆ 离子通道蛋白模型 短杆菌肽（gramicidin） 丙甲菌素（alamethicin） （二）动物离子通道毒素与药物开发 ※ 分子量较小 ※ 一级结构简单 ※ 三维折叠独特简洁 ※ 作用位点高度专一（电压门