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细胞凋亡的TNF受体途径 报告组成员：张小雪、董微、王秀英 二00二年12月17日 Death Receptors: Signaling and Modulation Science 1998 281:1305- Avi Ashkenazi, Vishva M. Dixit The authors are in the Department of Molecular Oncology, Genentech Inc., 1?DNA Way, South San Francisco, CA 94080,?USA. E-mail: aa@, dixit@  一、前言 细胞凋亡是一种细胞自杀机制。它能使动物组织控制细胞数量，并消灭威胁动物生存的细胞个体。 各种细胞凋亡，在形体学上表现出了共同的特征： （Fig.1） 二、死亡受体 死亡受体属于TNF受体基因大家族。它们结构相似，具有富含半胱氨酸的胞外区。胞内区具有称为死亡结构域（DD）的同源序列。 （Fig.2） 二、死亡受体（Fig.2） 1、最典型的死亡受体：CD95(Fas/Apol) TNFR1(p55/CD120a) 2、其他死亡受体：DR3(Apo3/WSL- 1 /TRAMP/LARD) DR4 DR5(Apo2/TRAIL-R2 /TRICK2/KILLER) 3、 配体： CD95L------CD95 TNF-α ------TNFR1 Apo3L------DR3 Apo2L------DR4,DR5 三、 TNF受体途径 1、TNF和TNF受体： TNF(tumor necrosis factor):称为肿瘤坏死因子，是一种具有多种生物学效应的细胞因子。主要由激活的单核巨噬细胞和T淋巴细胞产生。 TNF受体:目前发现的有TNFR1和TNFR2。两种都为跨膜蛋白。 TNFR1能引起细胞凋亡，而TNFR2却不能引起细胞凋亡。 三、 TNF受体途径 2、 TNF受体途径的作用： 促进细胞生长、分化、凋亡和诱发炎症。 3、 TNF受体途径: (Fig.3) 1）TNF－α与TNFR1胞外区结合，使TNFR1形成三聚体。（一个TNF－α与三个TNFR1分子结合） 2）三聚体TNFR1通过其聚集的胞内区死亡结构域（DD）招募下游信号传导蛋白（TRADD、FADD、TRAF2、RIP）。 3）下游信号传导蛋白形成复合体，激活下游的caspase 8以及各种效应分子caspases，产生级联激活反应，最终引起靶细胞凋亡。 4）TNF还可通过下游激活蛋白RIP，TRAF2等，分别激活NIK和MEKK，从而激活NF－KB和c－Jun，抑制细胞凋亡。 四、其他受体途径 1、CD95途径： 主要作用： 1）免疫反应结束时，除去活化的T细胞。 2）T细胞和NK细胞除去病毒感染细胞和肿瘤细胞。 3）除去特殊免疫部位（如：眼）的炎症细胞。 途径：（Fig.4）(Fig.5) 1）CD95L是一个三聚体分子，一个CD95L三聚体结合三个 Fas分子，使之形成三聚体，使Fas死亡结构域聚集。 2）FADD与Fas三聚体结合。 3）FADD以其DED与下游分子caspase 8的DED结合，激活caspase 8，再通过caspase的级联激活反应，导致靶细胞的凋亡。 四、其他受体途径 2、DR3途径： （Fig.3） 作用：DR3途径功能与TNFR1途径几乎相同。 1）通