DNA损伤监测及修复相关酶与细胞衰老.pdfVIP

2001；28(1) 生物化学与生物物理进展 Irog．Bioehem．Biophys． ·37· DNA损伤监测及修复相关酶与细胞衰老 罗瑛‘ 隋建丽铁轶 (北京放射医学研究所，北京100850) 摘要衰老是细胞的重要生命现象之一，衰老假说之一认为细胞中残留DNA损伤的积累可加速细胞的衰老因 此，细胞内DNA损伤监测及修复系统的正常运行与细胞衰老调控密切相关，DNA损伤监测及修复相关酶如 用及其在细胞衰老过程中的调控功能．有利于揭示DNA损伤应激、损伤修复调控与细胞衰老之间的内在联系， 为抗衰老研究及从衰老角度治疗肿瘤提供新的思路 美链词细胞衰老，DNA损伤监测，DNA损伤修复，tankyrase 学科分类号Q523A 衰老，同生长一样，足细胞的重要生命现象之 构的紧密性，增加细胞对损伤的抗性…因此， 一研究细胞衰老现象的发生及调节机理，是人类 PARP被认为是继p53之后的又一细胞安全分子”1 认识自我研究的重要组成部分，也为衰老相关疾病 近来研究表明，PARP与细胞衰老的调控密切 的防治提供理论基础 相关．Salminen等【3J应用W138细胞传代衰老模型 在细胞的生长过程中，细胞基因组不可避免地 受到各种外源或内源DNA损伤因素的作用，不断 降低，可能因此导致细胞损伤识别及修复功能下 有自发的DNA损伤产生，同时被细胞识别并予以 调，从而导致衰老细胞中DNA损伤积累有意义 修复，以维持细胞正常功能．细胞衰老的假说之一 的是，Burkle等…4对人、猩猩、大象、猪、大鼠等 13种具有不同寿限(1ife 认为细胞中DNA损伤监测及修复相关机制退化， span)动物的研究也表 导致细胞中残留DNA突变的积累，进而加速细胞 的衰老．因此，在衰老研究中，DNA损伤监测及 著不同，PARP活性与动物寿命成极显著的正相关 修复相关酶的作用日益受到广泛关注． 聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶(poly(ADP- 群(如巨岁老人)及普通寿命的人群进行了比较研 tim)polymerase，PARP)是较早认识到的DNA 损伤感应及监测分子，它广泛存在于有核细胞中， 究，发现长寿人群外周血淋巴细胞中PARP活性 是一类重要的蛋白质翻译后修饰酶．PARP分子由显著高于普通人群，表明PARP活性确实与寿命 一条多肽链组成，分子质量为116ku，在结构上可 正相关这与我们观察到的现象是一致的，我们发 分为三个区域：N端为两个锌指组成的DNA结合现【6J，恶性程度较高的白血病细胞中PAKP活性 区，可特异地识别并结合DNA的单链或双链断 远高于正常人外周血淋巴细胞的PARP活性，而 裂；中部为核定位信号序列和酶蛋白自身修饰区， 我们知道，恶性细胞增殖能力很强，较之正常细胞 含有亮氨酸拉链结构，与酶蛋白分子相互作用有 是难于进入衰老的．这些研究表明，PARP活性在 调控细胞衰老方面有重要作用 关；C端为催化活性区，含有底物NAD+的结合位 点，具有催化生成ADP一核糖聚合链，修饰受体蛋 杂志报道了一个新酶：Smith等_71以端粒结合蛋白 白的活性．研究表明，PARP是DNA损伤所致细 ’FRbI为诱饵，筛选酵母双杂交库，发现一个具有 胞早期应激反应的重要分子．当细胞DNA出现损 伤时，它通过N端的锌指识别、结合DNA损伤， 激活c端的聚ADP核糖基化活性，修饰受体蛋白， 从而通过蛋白质的糖基化修饰，感受与传递DNA ‘通讯联系人 损伤信息，在细胞损伤修复或凋亡中皆显