靶向药物分类及机制 Microsoft PowerPoint 演示文稿.ppt

艾必妥（Erbitux) 爱必妥?是一种IgG1单克隆抗体，能特异性与表皮生长因子受体结合，且亲和力远高于内源性配体，因此能阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路。 当爱必妥?与EGFR结合后阻断一系列生物学效应，减少酪氨酸激酶的激活，从而抑制肿瘤细胞的增值、低分化、血管生成、细胞迁移和侵袭等重要生理过程。爱必妥?还能促进EGFR内化，导致细胞表面受体下调及受体信号的减少。 另外，爱必妥?能触发Fc受体表达的免疫效应细胞直接针对肿瘤的细胞毒免疫机制，从而导致抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应(ADCC)和肿瘤崩解。 表皮生长因子受体（EGFR） EGFR是一种存在于细胞表面的受体，通过促进肿瘤细胞的增殖、低分化、血管生成、侵袭和转移以及抑制凋亡等作用，在多种肿瘤的生长与发展中起关键作用。EGFR过度表达的癌症患者不仅预后差，而且侵袭性强，转移的风险增加。 阻断EGFR能够阻断肿瘤细胞的信号传导，抑制细胞增殖、转移、血管生成以及刺激细胞凋亡。而且，这些效应主要针对肿瘤细胞，因此副作用较化疗轻微得多。 研究显示，结直肠癌的EGFR表达率高达72%-82%，因此，抗EGFR治疗对mCRC具有重要意义。 表皮生长因子受体（EGFR） 表皮生长因子受体（ EGFR, 人表皮受体 1 〔 HER1 〕）属于具有酪氨酸激酶活性的 HER 生长因子受体家族（该家族还包括 HER2 、 HER3 和 HER4 ），该受体家族在细胞的生长、分化和存活等生理过程中发挥着重要作用。 EGFR 是分子量为 170 千道尔顿（ kDa ）的跨膜糖蛋白，由原癌基因 c-erbB1 编码。 EGFR 主要包含三个结构区域：胞外配体结合区，跨膜亲脂性片段和参与信号传导的胞内蛋白酪氨酸激酶结构区域。 一些内源性配体可以激活 EGFR ，它们包括： EGF 、 TGF-α 、双向调节因子、肝素结合型 EGF 和 β 纤维素。当配体与受体胞外结构区域结合时，会引起胞膜构象改变，促进受体二聚化，活化蛋白激酶，继而激活基因的表达，最终导致一系列的细胞反应，对肿瘤细胞的生长、存活、 DNA 损伤及修复、血管生成、肿瘤的侵袭和转移等各方面都具有重要作用。 EGFR结构 大量研究报道显示，EGFR高表达的肿瘤生存降低、转移风险增高、预后不良。在很多肿瘤中都存在着EGFR表达或过度表达。这些疾病包括：结直肠癌（CRC72%-82% ）、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、食道癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等。 研究表明，EGFR表达的肿瘤恶性程度增高、侵袭性强，这类肿瘤患者往往生存降低、转移风险增高、预后不良。 用法用量 初次给药时，建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，最大滴注速率不得超过10mg/min。 初始剂量400mg/m2，静脉滴注120分钟以上，用于第一周。 维持剂量250mg/m2，静脉滴注60分钟以上，每周一次 。 首次使用爱必妥?前，患者必须接受抗组胺药——H1受体阻断剂（如苯海拉明50mgiv）的预处理，以降低输液反应的风险。在后续的用药过程中，推荐使用（但非必须）相同的药物预处理。 安维汀 (Avastin) 安维汀?是一种可特异性结合VEGF的人源化单克隆抗体，并可阻断VEGF受体的激活。 安维汀?可在胞外抑制VEGF，因此，可以抑制血管生成而不干扰VEGF通路以外的靶点。 VEGF 血管生成是新血管形成的过程。肿瘤需建立独立的血供以使其直径超过1-2mm，因此血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程。VEGF为肿瘤血管生成的关键调控者，并且是唯一一种表达于整个肿瘤生命周期的血管生成因子。VEGF的持续表达，以及VEGF和内皮细胞的遗传学稳定性（基于临床前研究的观察结果），可使“直接并且持续靶向于VEGF”成为一种重要的抗肿瘤策略。 VEGF VEGF家族是由六种结构上相关的蛋白质成员组成的（见下表），该家族可调控脉管系统多重组分的生长和分化，尤其是血管和淋巴管。据认为，VEGF家族的血管生成效应主要由VEGF和VEGFR-2的相互作用介导 VEGF结构 该图中的缎带为X线衍射晶体分析法下显示的由VEGF和/VEGFR组成的二聚体。两个VEGF单体（蓝色和黄色）与VEGFR-1的两个结合区域（绿色）相结合 安维汀?可通过三种关键机制发挥抗血管生成效应 ? 使肿瘤血管退化 ? 使存活血管正常化 ? 抑制血管再生。 用法用量 应由有相关技术资质的专业医务工作者配制，采用无菌技术稀释后进行输注。 ? 抽取所需剂量的安维汀?，用0.9% 的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积，安维汀?溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5 mg/ml 之间。 ? 不能将安维汀?输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给