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北京市医疗机构化学制剂 配制工艺研究技术指导原则 一、概述 配制工艺的科学合理，直接关系到医疗机构化学制剂（以下简称“化学制剂”）的安全有效，并与制剂质量的可控和稳定密切相关，制剂配制应力求剂型规格合理，处方工艺可行，质量稳定可控。制订本技术指导原则的目的是指导化学制剂的研发，为化学制剂配制工艺评价提供明确统一的研究技术要求。本指导原则适用于化学制剂注册的工艺研究。 化学制剂配制工艺研究的基本内容包括： （一）剂型的选择 （二）处方研究 （三）工艺研究 （四）中试研究 （五）直接接触制剂的包装材料和容器的选择 二、基本内容 化学制剂具备临床适应范围独特、配制量少、使用周期短、规格特殊、配制条件等有别于上市化学药品的特点，因而其配制工艺研究在剂型选择、处方工艺设计以及包装材料和容器的选择上应充分考虑研发制剂的特性。通过配制工艺研究工作，保证剂型选择的依据充分、处方合理、工艺稳定、配制过程能够得到有效控制。 （一）剂型选择 剂型的选择和设计应着重考虑以下四个方面： 1.临床治疗的需要 剂型的选择应考虑临床治疗的需要。例如用于急性治疗的药物应选择起效快的剂型；用于长期治疗的药物应选择服用方便的剂型。如软膏的渗透作用较乳膏强，适用于慢性湿疹、神经性皮炎、银屑病等的治疗，有渗出的急性期皮损则不宜用软膏；糊剂因含粉末量较大，有一定的吸收水分和收敛作用，适用于有轻度渗出的亚急性皮炎、湿疹。 2.药物的生物学特性和理化性质 药物的生物学特性和理化性质是剂型选择的重要依据。口服吸收良好的药物，应首选口服给药途径的剂型，如片剂、胶囊剂、口服溶液剂等；对存在明显肝脏首过效应的药物，可考虑制成非口服给药途径的制剂；研制外用皮肤给药制剂时，药物的化学结构、油/水分配系数、溶解性、解离状态等是影响剂型选择的关键因素，进而很大程度影响药物的释放性能和靶向性。 3.临床用药的顺应性 临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。如用于老年、儿童及吞咽困难的患者，选择口服溶液、滴剂等剂型有一定优势。 4.制剂的规格设计 制剂的规格设计应与临床治疗剂量相匹配。 （二）处方研究 处方研究包括对原料药和辅料的考察、处方设计、处方筛选和优化等工作。处方研究中需要注意实验数据的积累和分析。 1.原料药 原料药的理化性质、生物学性质是处方设计中首先要考虑的因素。申请制剂所用的化学原料药必须具有药品批准文号。国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）中规定的毒性药品管理品种不得在制剂中使用。 （1）理化性质 原料药的理化性质包括性状（色泽、嗅味）、酸碱度、pKa、粒度、晶型、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、溶剂化、水合状态等，以及原料药在固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等因素的稳定情况，因此应根据原料药有关关键理化性质设计处方。 如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要，这时，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。 （2）生物学性质 原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学参数，药物的毒副作用及治疗窗等。原料药的生物学性质对制剂研究有重要指导作用。例如对于口服吸收较差的药物，通过选择适当的制剂技术和处方，可能改善药物的吸收；再如经皮吸收差的药物可加入渗透促进剂，提高药物的经皮吸收量，从而制成顺应性较好的经皮给药制剂。 （3）相容性研究 本相容性研究包括药物与药物之间和药物与辅料之间相互作用的研究。药物与药物之间相容性研究是复方制剂研究中需要考虑的问题，实验可参照制剂稳定性指导原则中影响因素的实验方法进行。药物与辅料之间相容性研究将在辅料部分进行阐述。 2.辅料 （1）辅料选择的一般原则 辅料是为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中的、除主药以外的一切药用物料的统称。配制安全、有效、稳定的制剂须合理选择药用辅料，应综合以下几个方面考虑：①无不良影响，即不降低药品疗效，不产生毒副作用，不影响制剂的分析检测；②药用辅料的性质，即辅料的性能、功能、质量规格、稳定性、配伍禁忌等，如辅料的吸湿性、流动性、溶解性、粘度、对药物的相容性等，为保证辅料质量的稳定，建议制订或完善相应的质控指标；③药物的性质，即药物的本身性质（物理、化学、生物学等性质），如药物的多晶型，对热、湿、光、pH值的敏感性，溶解性，体内外稳定性等；④制剂的配制工艺；⑤药物的剂量，即满足制剂成型、有效、稳定的最低用量原则；⑥给药的剂型，如片剂、散剂、膏剂、酊剂、洗剂等；⑦药物的释药特征性。 所用辅料一般应符合药用要求，且应提供合法来源，并有固定的供应商。辅料经检验合格后方可使用。 辅料的选择及用量除需要考虑制剂的物理、化学以及生物学的稳定性外，了解辅料基本的安全性试验数据和文献资料也非常重要