No.4 —— 如何采用多条溶出曲线剖析固体制剂内在品质.doc

如何采用多条溶出曲线“剖析”口服固体制剂内在品质 谢沐风上海市药品检验所 摘要 ]，陆续出版了《医療用医薬品品質情報集》（即日本参比制剂目录、橙皮书、Orange book），其中详细罗列了所收载制剂的四条标准溶出曲线。美国FDA药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效部也于2004年1月起，在其官方网站上推出了“固体制剂溶出曲线数据库”[]。 我国截止目前虽未推出“溶出曲线数据库”，但对于固体制剂多条溶出曲线的测定愈发受到瞩目与重视。本文在参照了国际药物联合会（FIP）颁布的《口服固体制剂溶出度试验指导原则》[]、日本厚生劳动省颁布的《仿制药生物等效性试验指导原则》[]、美国食品药品监督管理局颁布的《常规口服固体制剂溶出度试验工业指南》[]、美国药典《溶出度试验验证法：研究与建立》[]和欧洲药典《溶出度试验法》[]基础上，详细阐述了如何采用多条溶出曲线剖析固体制剂内在品质的具体试验步骤，寄望能通过此种检测手段找到我国产固体制剂与进口原研制剂内在品质上的差距，从而为临床上的疗效差异提供有力佐证，为国家相关技术法规的拟定与完善、为企业如何切实有效地提高药品质量提供依据、奠定基础[,]！ 原研制剂（亦称参比制剂）的确认 由于我国绝大多数药物皆为仿制药，故在进行其内在质量评价时，一定要明确是与原研制剂相比较，且溶出曲线的比对应是以原研制剂为“蓝本”进行的。所以，试验前一定要获得原研制剂，以其作为参比制剂进行测定。 由于原研制剂一般皆为国际大制药公司研制，且在生产过程中皆严格执行了GMP标准；同时、在该产品的研发与其后的质量控制阶段皆予以了针对性的制御，故其产品的均一性和稳定性毋庸置疑。因此，对于参比制剂的遴选，本应从多批号样品中撷取出一“标准批号”，但考虑到工作量和以上因素，获取一个在有效期内批号的样品即可。 采用多条溶出曲线剖析参比制剂 溶出介质的选择 2.1.1 对于普通制剂(1)酸性药物制剂 pH值分别为1.0、5.5~6.5、6.8~7.5和水； (2)中性或碱性药物包衣制剂 pH值分别为1.0、3.0~5.0、6.8和水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.0、4.0~4.5、6.8和水； (4)肠溶制剂 pH值分别为1.0、6.0、6.8和水；制剂pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 中碱性药物pH值以上含有pH值范围的，可分别按0.5或1.0间隔测试，如差异较大，应分别予以关注如无明显差异，即可无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达如确有必要，应提供充足理由。“含有胃蛋白酶的模拟胃液”和“含有胰酶的模拟肠液”中溶出情况。 【美国药典】 取2.0氯化钠和3.2g胃蛋白酶（标识应为每mg中含800~2500个活度单位），加7.0ml盐酸和水使溶解至1000ml，即得。该溶液pH值应为1.2。 含有胰酶的模拟肠液Intestinal Fluid，简写为SIF。有时亦可附有下标“sp”，缩写为SIF[sp]。其配制方法—— 【中国药典】 取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8；另取胰酶10g，加水适量使溶解，将两液混合后，加水稀释至1000ml，即得。 【美国药典】 取磷酸二氢钾6.8g，加水250ml使溶解，加0.2mol/L氢氧化钠溶液77ml和500ml水，再加胰酶10g使溶解后，用0.2mol/L氢氧化钠溶液或0.2mol/L盐酸溶液调节pH值至6.8±0.1，再加水稀释至1000ml，即得。 现今，鉴于所取用的酶给测定结果带来的不确定性与不稳定性，已基本上取消这种研究；取而代之的是使用该配制法，但不含有其中酶。如FDA公布的溶出度数据库中，就有数个品种采用了“SGF(SIF) without enzyme”。 明胶交联生物利用度与交联度呈正相关，溶出介质中加入适量酶可有效评价交联胶囊的溶出度因此，添加酶以及酶的种类与浓度。 水稀释至1000ml，水稀释至1000ml，水稀释至0ml，pH值 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 0.2mol/L盐酸液(ml) 85.0 67.2 53.2 41.4 32.4 26.0 20.4 16.2 13.0 10.2 7.8 (2) pH值3.8~5.8 醋酸盐缓冲液 2mol/L醋酸溶液：取120.0g冰醋酸（经查，冰醋酸密度为1.049g/ml，故体积约为114ml），加水稀释至1000ml，摇匀，即得。 取下表中规定物质各量，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。 pH值 3.8 4.1 4.3 4.5 4.7 4.9 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.8 三水醋酸钠1.5 1.99 2