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脑内胰岛素的生物学效应_医学论文 脑内胰岛素的生物学效应_医学论文 【关键词】 中枢胰岛素 　　【关键词】 中枢胰岛素；中枢胰岛素受体；生物学效应 　 众所周知，胰岛素能促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，加速糖元的合成，使血糖下降同时还促进脂肪和蛋白质的合成，是促进机体合成代谢，维持血糖浓度稳态的主要激素。胰岛素与生长激素共同作用，能发挥明显的协同效应，对机体的生长发育有促进作用。另外，胰岛素还有促分裂和舒血管的作用。早期的研究认为，外周血液循环中的胰岛素难以通过血脑屏障，因此无中枢性作用。而脑组织对胰岛素也是不敏感的。近年来，随着生物化学技术的不断进步，大量实验依据证实以上观点是不正确的，胰岛素及其受体在中枢神经系统中广泛存在并介导脑中许多生物效应。临床资料也表明，胰岛素信号转导的改变与一些神经退行性疾病有关联。 　　1 胰岛素及其受体在中枢神经系统中的作用 　　1.1 对神经元的影响 新生家兔脑中胰岛素含量比成年家兔高3~4倍。幼年大鼠脑中胰岛素与其受体的结合力较成年大鼠高得多，而且随着神经系统的成熟，脑内胰岛素及其受体的含量逐渐下降，提示胰岛素及其受体对神经系统的生长发育起重要作用［1］。很多资料证实，胰岛素及胰岛素样生长因子(IGF)确有控制神经元的形成、维持其存活和促进轴突出芽的作用［2］。在无血清培养基中培养的人体神经胚瘤细胞，通过胰岛素或IGFⅡ的调节，神经生长因子(NGF)表现出与受体的高亲和性，以及较强的神经轴突出芽反应。在同样的培养基上，胰岛素、IGF和NGF能够促进成年大鼠感觉神经元的再生，联合应用胰岛素和NGF，具有进一步增强再生能力的作用［3］。Femyhougy等［4］研究表明，胰岛素是一种促有丝分裂肽，不仅能刺激培养的神经细胞和神经胶细胞的酶活性及核酸和蛋白质的合成，而且能促进小鼠胚胎的脑细胞培养物的神经元再生，还可促进神经元突触的分化和成熟。Zhu等［5］还报道，胰岛素对脑缺血引起的基底前脑神经元的丢失具有保护作用。徐杰等进一步证实胰岛素能促进幼年大鼠基底前脑胆碱能神经元树突的增生。Ekstrom发现［6］，使用链脲佐菌素(STZ)诱导大鼠胰岛素缺乏，受损伤的坐骨神经再生速度低于对照组，给胰岛素缺乏组动物补充适量的胰岛素6 d后，坐骨神经再生长度超过了未用胰岛素治疗的胰岛素缺乏组。2003年，Song的研究表明，在果蝇的整个视觉系统生长发育的过程中，胰岛素受体对神经轴突的生长起指导作用，其对于光感受细胞的神经轴突找到从视网膜到大脑的路径是必须的。果蝇的胰岛素受体信号系统主要是通过DinR和Dock蛋白的相互作用来调节其光感受细胞的神经轴突的靶目标，这种相互作用要求果蝇胰岛素受体有激酶活性及含有SH2结合位点的C末端，在果蝇视觉系统中胰岛素受体可作为Dock蛋白上游的一个指导性受体［7］。综上所述，胰岛素、IGF可以直接或间接的作用于神经元的生长、发育和再生，成为维持神经元存活非常重要的要素，其作用机制可能是：①胰岛素与IGF在分子结构上有很大的重叠性，胰岛素可以直接与IGF受体结合，发挥促进神经细胞分化和增殖的作用［5］。②胰岛素可以增加NGF的敏感性，提高胆碱乙酰转移酶(ChAT)的表达和活性，促进存活细胞的轴突出芽，发挥胰岛素神经调节因子作用［8］。③胰岛素可增加蛋白质的合成，促进神经细胞生长、发育。④胰岛素可通过降低血糖增加脑血流，脑血流的增加主是通过磷脂酰肌醇磷酸水解产生磷脂酸，抑制了血小板聚集所致。除了上述作用外，胰岛素对神经元还有多种影响：胰岛素可使突触膜电位产生超极化，从而影响信息传递；抑制海马锥体细胞和下丘脑神经元放电频率，对神经元电活动有明显的抑制作用。把胰岛素直接注入到麻醉大鼠的下丘脑产生交感抑制现象，降低交感神经活性，使血压下降，心率减慢。 　　1.2 对脑内糖代谢的影响 葡萄糖是脑细胞的主要能源，依靠附着于血脑屏障的血管内皮细胞上的高浓度的葡萄糖载体(glucose transporter；GLUT)从血浆中转运入脑，在这些内皮细胞上存在着大量的胰岛素受体。越来越多的研究表明，胰岛素是神经系统的重要调节因子，除了调节脑细胞神经传递活动之外，还可调节脑内葡萄糖的利用，促进葡萄糖进入脑细胞［9］。胰岛素与其受体结合能促进葡萄糖进入神经胶质细胞，也能刺激神经元的葡萄糖代谢和糖元的合成，并且可以减少脑细胞内糖储存，从而消除产生乳酸的底物，从根本上纠正细胞内酸中毒［10］。对胰岛素敏感的葡萄糖转运子――GLUT4分布于多个脑区，包括海马、下丘脑，它可能介导胰岛素依赖的葡萄糖的摄取。脑内海马区能量合成最丰富，脑室内注射STZ以拮抗胰岛素受体的酪氨酸激酶活性，在顶额叶皮层、内嗅区和海马均可见葡萄糖的利用明显减少，海马区胰岛素受体数目代偿性升高，伴有胆碱酯酶活性降低和乙酰胆