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第24 卷 第3 期 辐 射 研 究 与 辐 射 工 艺 学 报 Vol.24, No.3 2006 年6 月 J. Radiat. Res. Radiat. Process. June 2006 一氧化氮合成酶对 AQ 4 N 放射增敏作用的影响研究 1 1 2 2 孔肇路 金一尊 Chinje E C Stratford I J 1 （复旦大学放射医学研究所 上海 200032 ） 2 （英国曼彻斯特药学院 英国 M13 9PL ） 摘要 评价 1 ，4- 二-[[2- （二甲氨基-N- 氧化物）乙醇] 氨基]5 ，8- 双羟基氧化蒽-9 ，10- 二酮 （(1,4-bis-{[2-(dimethylamino-N-oxide)ethyl]amino}-5,8- dihydroxyanthracene-9,10 dione)，AQ4N ）辐射增敏效果 和乏氧选择性，分析一氧化氮合成酶（Inducible nitrogen monoxide synthase，iNOS ）对AQ4N 代谢活化的影响 和作用特点。结果显示 AQ4N 是一种低毒性的化合物，仅在乏氧条件显示较弱的细胞毒性，可以引起肿瘤细 胞凋亡。AQ4N 对肿瘤细胞尤其是乏氧肿瘤细胞具有良好的辐射增敏作用。同亲本细胞相比，iNOS 基因转染 的细胞克隆，仅在乏氧条件下显示出对AQ N 化学敏感性的增强和细胞的G /M 期阻滞。提示iNOS 仅在乏氧 4 2 条件下参与AQ4N 的代谢活化过程。 关键词 生物还原，AQ4N ，细胞凋亡，p450 还原酶，辐射增敏 中图分类号 R730.53 ，R730.55 ，R965.1 实体肿瘤组织中的乏氧细胞，对放射和化学治 1 材料和方法 疗疗效的敏感性较低[1] 。生物还原化合物由于可以 对这部分的乏氧细胞产生高选择性杀伤作用，成为 1.1 主要试剂 [2] 肿瘤增敏药物研制的热点 。生物还原化合物的作 AQ4N （化学名：1，4-二-[[2- （二甲氨基-N-氧 用特点是：化合物本身无毒，只有在靶组织-乏氧细 化物）乙醇]氨基]5，8-双羟基氧化蒽-9，10-二酮） 胞中借助特定还原酶催化还原转化成为毒性产物， 由曼彻斯特大学药学院Dr. M. Jaffar 馈赠，紫色结 从而选择性的损伤靶细胞达到治疗的目的。AQ4N 晶，纯度 99.9%。用生理盐水配成储存液，用时以 是一种兼具脂肪族氧化物功能的生物还原化合物， PBS 稀释到所需浓度。 作为辐射增敏剂目前在英国已进入了临床试验阶 段。部分实验室也开展了对AQ4N 化学增敏作用的 1.2 实验设计 研究，结果表明AQ4N 在联合化疗中可以增强环磷 1.2.1 细胞模型的建立 肿瘤细胞和其基因转染的 酰胺、顺铂、噻替派的治疗效果 [3,4] 。综上所述， 细胞克隆：高表达 iNOS 基因的两个细胞克隆 AQ4N 作为生物还原类肿瘤增敏药物，具有良好的 （iNOS9，iNOS12 ）和对照组母本细胞HT1080 （人 临床应用前景。因此，进一步探讨AQ4N 的作用机 纤维肉瘤细胞株）均由英国曼彻斯特大学药学院