雷公藤的毒理病理、临床应用的毒副反应与其拮抗药的研究.pdfVIP

第四次全国雷公藤学术会议论文汇编，2004年5月，上海 雷公藤的毒理病理、临床应用的毒副反应及其拮抗药的研究 黄光照’，刘良1，韦登明2 (1华中科技大学同济医学院法医病理学教研室，湖北武汉430030 2宁波大学 521 医学院病理学教研室，浙江宁波31 1) 雷公藤制剂治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮及肾病等自身免疫病已取得显著疗觌 但雷公藤制剂具有一定毒性，其有效治疗量与最小中毒量比较接近，治疗安全范围较窄。为提供临床 安全用药参考，现综合我室雷公藤的毒理病理研究资料，参考近规文献，将有关雷公藤的毒理病理、临 床应用的毒副反应及其拮抗药物研究报告如下： 一． 雷公藤中毒的尸捡病理变化，中毒原因及死亡机制 国内有7例中毒尸检报告(笔者等对其中4例做了尸检病理观察)Ⅲ。其中2例系服雷公藤嫩叶自 杀，分别于8天和32天后死亡；另有2例系误食由雷公藤花粉酿的蜂蜜中毒，分别于3天和4天后死 亡；有2例系用雷公藤制剂治疗类风湿性关节炎，因服药过量，分别于6天和15天后死亡；还有一例 是被罪犯以雷公藤干根煎液投毒，于6小时后急性死亡。7例均可见心、肝、肾等实质细胞损害。其中 于64,时及6天死亡的案例，用生药或干根，剂量较大，其死因为心肌损害而引起急性心源性休克导致 循环衰竭。心肌在光镜下见心肌细胞水变性，其中6天死亡例左心乳头肌收缩带坏死较显著；另有2例 见轻度间质性心肌炎。7@J有5例死于急性肾功能衰竭。尸检所见以中毒性肾病较突出，肾小管上皮脂 肪变性或水变性、乃至坏死，以近端小管较明疑；有的髓质集合管上皮损害显著，有2例见多发性肾 乳头坏死。肝细胞水变性、脂肪变性。有的见小灶性坏死。均见脑水肿。胃肠粘膜散在斑点状出血，2 例尚见浅表溃疡形成。有2例见脾淋巴小结萎缩、淋巴细胞数目显著减少，有一例成年妇女还见卵巢 成熟卵泡减少，因免疫功能降低并发曲菌性肺炎和肺脓肿形成。 雷公藤中毒致死的原因，除自杀服毒及他杀投毒案例外，在I}缶床应用中多因超量用药、服药过多、 滥用药物而发生重度中毒甚至死亡‰w；据统计，服用雷公藤后产生严重脏器损害致死者，90％以上 是因超出剂量服用所致，所以控制剂量十分关键[41。上述尸检例中有1例是非法行医者滥用雷公藤生药 (带皮干根)过量引起中毒致死，因现已有正规药厂生产的精心加工、并经科学提取制成的雷公藤片、 雷公藤多昔片等多种制剂，应经医师处方才能用于治疗。已废弃直接用雷公藤生药治病，以预防今后 类似中毒致死案例的发生。 二二、雷公藤中毒的实验病理研究： 综合我室所进行的一系列雷公藤制剂的毒理病理研究及相关资料¨】，摘要如下：(1)对免疫器官的 影响，雷公藤及其制剂所致大鼠急性中毒实验可见特殊和恒定的免疫器官中淋巴组织受损表现，大鼠 淋巴器官萎缩和淋巴组织内淋巴细胞坏死、数目减少。淋巴细胞坏死以脾小结、脾索等B淋巴细胞分 布区域最明显，也可累及脾动脉周围淋巴鞘、胸腺等T淋巴细胞分布区域。这种损害与免疫功能的抑 制呈平行关系。雷公藤醋酸乙酯提取物亚慢性中毒实验病理学研究发现，大鼠脾小结、颌下淋巴结的 淋巴小结萎缩，淋巴细胞数目减少；高剂量维见T／B淋巴细胞比值上升，说明B细胞对本品较T细胞 敏感。徐艳娟等91经实验病理研究，证实通过腹腔注射雷公藤甲素可诱导小鼠脾淋巴细胞发生调亡，又 第四次全国雷公藤学术会议论文汇编，2004年5月，上海 收集既往无免疫系统疾病，因外伤性脾破裂行脾切除术患者的脾组织，做体外脾淋巴细胞培养，经甲 素处理后，流式细胞仪分析结果，甲素也可诱导人脾淋巴细胞调亡。(2)对胃肠和肝脏的影响，急性 中毒可引起胃肠道非特异损伤；对肝细胞有轻度毒性作用，引起SGPT升高，有时可见肝细胞轻度脂 肪变性，偶见灶性坏死。雷公藤亚慢性毒性实验病理研究，低剂量的雷公藤醋酸乙酯提取物对肝实质 细胞无明显病理损害，SGPT检测也未见明显异常。(3)对肾脏影响，急性中毒动物实验结果显示：肾 小管上皮细胞变性坏死，中毒性肾病表现明显。小鼠亚慢性甲素中毒的实验病理研究发现，肾脏病变 除见’肾小管上皮细胞有水变性及轻度坏死外，部分肾小管管腔内出现管型。多数动物并见肾小球囊壁 层上皮轻度增生，BUN也升高，有发展成“新月体”的趋势。上述肾小球病变的发病机制、病理转归 及对机体的影响有待进一步深入研究。(4)对心脏的影