嘌呤磺胺衍生物的合成及抗肿瘤活性.pdfVIP

Vol.35 高等 学校 化 学 学报 No.6 2014年6月 CHEMICALJOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES 1189~1198 doi:10.7503/ cjc 嘌呤磺胺衍生物的合成及抗肿瘤活性 王军华,王泉德,顿艳艳,方 浩 (山东大学药学院药物化学教研室,济南250012) 摘要 合成了一系列结构全新的嘌呤磺胺类衍生物,并应用溴化噻唑蓝四氮唑(MTT)法进行了初步体外抗 肿瘤细胞增殖活性研究. 结果表明,嘌呤环C2位、N6位和N9位的取代对活性均有较大影响,C2位引入苯 磺酰基哌嗪片段后有利于提高抗肿瘤活性. 化合物17d对3株肿瘤细胞PC-3,HCT116 和K562 的增殖均有 明显抑制作用,且强度与阳性对照药Roscovitine相近. 关键词 嘌呤衍生物;磺胺;抗肿瘤活性 中图分类号 O625 文献标志码 A 嘌呤是一类重要的细胞成分,参与生物体内的新陈代谢、生命过程中的能量转移、核酸合成以及 多种生化反应, 其结构骨架广泛应用于药物化学领 域[1~4]. 针对嘌呤类化合物的化学结构改造发现,嘌呤 类化合物例如克罗拉滨、奈拉滨、氟达拉滨、克拉利滨、 间型霉素A和Roscovitine等具有较好的抗肿瘤作用,近 年来针对嘌呤类化合物进行了深入改造,并发现许多具 有 抗 癌 作 用 的 先 导 化 合 物[5~11]. Roscovitine Fig.1 Structure of Roscovitine (结构见图1)是2,6,9-三取代嘌呤类细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)抑制剂,可将细胞分裂终止于 G2/ M期,从而抑制肿瘤细胞生长,对人的60 株肿瘤细胞株,9个类别进行体外细胞增殖实验获得的 IC 平均值为16 μmol/ L, 目前已进入Ⅱ期临床[12~14]. 50 Roscovitine 的前期构效关系研究结果表明,将嘌呤环C6 位苄胺结构的苄基替换为环己基甲基有 助于提高抗肿瘤活性;嘌呤环C2位引入不同的芳环结构片断对活性的提高有重要影响[15,16]. 考虑到 [17] 苯磺酰胺作为一个应用广泛的药效片断已用于多种抗肿瘤活性化合物的研究 ,本文在结构改造中 针对嘌呤环C6位保留苄胺或环己基甲基胺,将不同取代的苯磺酰胺片断引入嘌呤环C2位,设计合成 了一系列结构全新的嘌呤类化合物,并考察了相关化合物的抗肿瘤活性. 1 实验部分 1.1 试剂与仪器 合成所用原料均为市售的国产试剂,纯度为96%~98%;反应溶剂为分析纯,未经纯化直接使用. 前列腺癌细胞PC-3、人结肠癌细胞HCT116、 白血病细胞K562 和改良型RPMI1640 培养基(美国Hy- clone公司);10%(体积分数)胎牛血清(美国Hyclone公司);2.5 g/ L胰蛋白酶(美国Gibco公司). RY-1型熔点仪(天津市分析仪器厂);Bruker-300 MHz和Varian Inova-600 MHz核磁共振波谱仪; API4000 型电喷雾电离质谱测定仪;Agilent 6520 型高分辨电喷雾电离质谱仪;Thermo Varioskan Flash全波长多功能酶标仪;Thermo Forma3111型二氧化碳恒温培养箱;Olympus CKX31双目倒置显 微镜. 收稿日期:2013-10-28. 基金项目:国家自然科学基金(批准号81373281)、教育部新世纪优秀人才支持计划(批准号:NCET-12-0337)和山东 大学自主创新基金(批准号:2012JC003)资助. 联系人简介:方 浩,男,博士,教授,博士生导师,主要从事药物化学中抗肿瘤药物研究. E-mail:haofangcn@sdu.edu.cn 1190