某些含磷核苷衍生物合成研究.pdf

摘要 摘要 近年来有机磷化学的研究与生命科学紧密结合，生命体中多种活性物质的 生理生化功能都与磷元素的存在有着不可分割的联系，研究各种磷酰基反应对 于深入了解生物体中核酸及蛋白质各个单元之间的作用很有关系，最近国内外 还开展了糖基、氨基酸、肽基的磷酸衍生物的研究，以寻找抗肿瘤抗病毒新药 物。结合本实验室研究经验，将核苷同磷酰基相结合，我们设计合成含氨基膦 酸核苷、膦酰基核苷衍生物，同时对涉及的合成方法及立体化学进行研究。 l含伽氨基芳基膦酸酯的核苷衍生物的合成及生物活性研究 为了寻找药效好、毒性低的先导化合物，我们设计将弘氨基膦酸结构引入 核苷母体中。以2’．脱氧尿苷为原料分别经过八步反应合成了3’-(2-脱氧尿营1． ．氨基芳甲基膦酸二甲酯l和5’．(3’．O．叔丁基二甲基硅基2’．脱氧尿苷)．氨基芳甲 基膦酸二甲酯3。以腺嘌呤核苷为原料合成了5’．(2’，3’．异丙叉基腺苷)．氨基芳甲 基膦酸二甲酯2，共合成三个系列36个未知的含弘氨基芳甲基膦酸酯的核苷衍 NMR、31P 生物，全部化合物通过1H NMR和元素分析证实了结构，部分化合物 做了ESI．MS、ⅡCNMR和取分析。对部分化合物的生物活性测定表明，某些 化合物对人脑胶质瘤细胞有一定的抑制作用。 2膦酰基异嗯唑啉和异嗯唑的合成及生物活性研究 通过*乙酰氧基乙烯基膦酸二乙酯与氰基氧化物偶极子的【3+2】环加成反 应，发现了室温下三氟磺酸催化膦酰基异嗯唑啉脱乙酸得膦酰基异嗯唑的反应， 发现5％mol的三氟磺酸就能在5min内有效地催化此反应，几乎定量得到膦酰 基异嗯唑。摸索了催化剂用量及酸性对反应的影响。这部分共合成18个膦酰基 异嗯唑啉和异嗯唑化合物，全部化合物通过1HNMR、31P NMR和元素分析证实 了结构。对每个系列化合物培养了单晶做X．衍射确证了其结构。化合物3c和 3d的单晶分析证明713+2]环加成反应专一的区域选择性。化合物5f单晶分析证 明所形成的异嗯唑上5个原子共平面。对化合物的生物活性测定表明，部分化 合物对人肺癌细胞A．549有一定的抑制作用。 摘要 3DBU催化下的P．H对环状尿苷碱基C=C的加成反应 在尝试使用DBU促进此开环反应时，我们却发现了DBU催化下的意外的 PoH对环状尿苷碱基C=C的加成反应，研究了不同路易斯酸和碱催化剂和溶剂 对反应的影响，发现催化剂性能上的差异与所用催化剂的pKa值密切相关，而 不同溶剂对反应的收率影响不是很大。研究了7个不同结构或不同取代的环状 核营(2’，2．环状尿苷和3’，2．环状尿苷)衍生物在DBU催化下同硫代亚磷酸二乙酯 的Michael加成反应，都能得到较好的收率，而且所有的产物都是单一的，通过 NMR、”CNMR、 NMR和HPLC分析发现其d．e．值为100％。化合物全部通过1H 31PNMR、MS和元素分析证实了结构，并根据NMR和立体化学研究推测此反 应的机理。对化合物2f进行了单晶培养和x．衍射单晶衍射分析，获得了其晶胞 参数、原子坐标、键长键角、分子结构等相关参数，确证了其结构和反应机理 的推测。 关键词核苷氨基膦酸合成生物活性晶体结构 n Abstract Nucleosidc have inthesearchforeffective analoguesfigured prominently c,oncernsover associatedthisclassof antiviml the