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·458· 中国药理学通报 傩i，琊P尸胁册伽。如咖耐B以如珈2012Apr；勰(4)：458—6l 网络出版时间：2012—3—27 促红细胞生成素衍生物的神经保护作用综述 顾兵1，金建波2，李华南2，王俊‘，王烁宇2 (1．江西科技师范学院生命科学学院，江西南昌330013；2．江西中医学院附属医院，江西南昌330006) 活性舒张血管，调节微循环”J。③降低脂质过氧化反应，抑 doi：lO．3969／j．issn．1()01一1978．2012．04．004 文献标识码：A文章编号：100l—1978(2012)04一0458一04制氧自由基生成，增加抗氧化酶的表达∞J。④抑制活性氧 中国图书分类号：R蛳；R741．05；R977．9 族以及兴奋性氨基酸介导的细胞毒作用¨J。⑤抑制神经细 摘要：促红细胞生成素(EP0)作为一种新型的神经保护剂，胞凋亡。通过结合EP0受体激活JAl(2，使sTAT-5磷酰化， 大剂量全身性地使用会引发严重的血源性不良反应。该文 概括EP0主要的神经保护作用机制，并对无血源副作用的 凋亡基因表达旧1。⑥调节神经干细胞的增殖与分化，促进 EP0衍生物进行分类，而后重点介绍它们在中枢神经系统疾 神经再生一j。⑦抑制神经组织炎症反应。通过抑制损伤部 病研究中的应用，旨在对目前EPo衍生物的开发现状有一 位及其邻近区域促炎性因子TNF．n，IL一6及IL-8表达，增强 个科学认识。 抗炎性因子IL—lO的表达。另外，可通过活化NF-KB，调控炎 症基因表达，增强其抗炎作用¨引。 关键词：促红细胞生成素；衍生物；模拟肽；去唾液酸促红细 胞生成素；氨甲酰化促红细胞生成素；神经保护 中枢神经系统疾病由于发病机制复杂、症状繁多、缺乏 完全有效的治疗方法，一直为临床神经病学家所困扰。自上 个世纪90年代，Konishi等发现促红细胞生成素(erythropoie- tin，EP0)，无论体内实验还是体外试验．均可促进胆碱能神 经元存活而起到神经营养作用。随后，Morishita等发现IcPo 可通过诱导钙离子向神经元胞体里内流，抑制谷氨酸诱导的 兴奋性毒作用。然而，EP0大剂鹫地使用即会引发红细胞系 增生、脑梗死发病率增高等一系列血源性不良反应…。 Grasso等【2。报道大剂馈使用EP0，不仅没有起到神经保护作l Sch硼ticd心施∞廿∞0f derivativ荡砌m Fig e删Im印ie6n 用。反而增加红细胞比容，加重脑损伤。因此，开发无造血功 mu阳pmtectiVeactivny 能但具有明确的神经保护功效的EP0衍生物制剂，成为目 前神经科学家研究的热点旧1。本文根据现有的文献报道，将 2 EPo衍生物的神经保护作用 2．1对EP0氨基酸序列的修饰EP0是一种来源于肾脏 EPO的各类衍生物或类似物分为对EP0氨基酸序列的修 饰，对EP0立体结构的模拟以及EP0基因表达载体的构建及胎肝含唾液酸的酸性糖蛋白，分子量约为34ku。其化学 三种类型(Fig1)，旨在为EP0衍生物的进一步开发提供科结构由166个氨基酸组成，其中包含有3个氮末端N型糖基 学指导。 1 EP0神经保护作用机制 0型糖基化位点(serl26)。EPO糖基化能增强肽链的稳定 EP0发挥神经保护作用是通过减少引起细胞坏死和减 性，使其在体内代谢时间大大延长，增强促进红细胞系增生 轻神经元继发性损伤完成。主要的机制有：①直接作用于 作用。Gras80等。”。用唾液酸苷酶将重组人红细胞生成素结 突触，促进神经突触之间的传递㈡J。②调节血管内皮细胞 构中的唾液酸消化，再应用分离、纯化技术得到去唾液酸 的迁移和增生，促进新血管的生成，并增加缺血区域的血流 EP0(鹊ialoEP0)，并将其成功应用于脊髓压迫损伤后的治 量，减轻缺氧引起的血管内皮损伤；通过上调一氧化氮合酶